ОГЛАВЛЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
Глава 1 ИММУНО-ЭНДОКРИННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ
ПРИ ПРОТЕЗИРОВАНИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ СИЛИКОНОВЫМ ИМПЛАНТАТОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1 Имплантаты молочной железы: эволюция взглядов на силикон
как иммуноген, антиген и адъювант
1.2 Современные представления об иммуно-эндокринных и межгормональных взаимодействиях,
регулирующих аутоиммунитет
1.3 Заключение по анализу литературы
Глава 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Клинико-анамнестическая характеристика пациенток
2.2 Характеристика методов исследования
2.2.1 Методы обследования пациенток
2.2.2 Статистическая обработка данных
Глава 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
ИММУНО-ЭНДОКРИННЫХ ПАРАМЕТРОВ
3.1 Результаты исследования параметров эндокринной регуляции
3.2 Результаты исследования параметров аутоиммунитета
Глава 4 СТАТИСТИЧЕСКИЕ КОРРЕЛЯЦИИ ИММУНО-ЭНДОКРИННЫХ
И КЛИНИКО-АНАМНЕСТИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ
Глава 5 ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
ВЫВОДЫ
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
СПИСОК ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА
Рисунки
Таблицы
ПРИЛОЖЕНИЕ
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы исследования
Силиконовое протезирование молочной железы является одной из самых частых операций в пластической хирургии. По данным Международного общества эстетической пластической хирургии (ISAPS), в среднем за один год в мире проводится около 1,8 миллиона подобных оперативных вмешательств. По популярности эта операция прочно удерживает первое место среди всех эстетических оперативных вмешательств [221].
Количество эстетических пластических операций (ПО) на молочной железе превосходит количество «лечебных» операций в маммологии и онкомаммологии [28]. В доступной литературе данных об учете эстетических операций на молочной железе (МЖ) в РФ найдено не было. Тем не менее, представление о ежегодном минимальном числе эстетических ПО с использованием силиконового имплантата в России может дать статистика заболеваемости раком молочной железы (РМЖ), который неизменно удерживает в РФ первое место среди всех форм онкологической патологии у женщин – 20,9% или около 71 000 новых случаев ежегодно [15]. Таким образом, учитывая данные Слюсарева и соавторов [28], можно говорить о минимиум 70 000 силиконовых имплантаций по эстетическим показаниям в РФ ежегодно.
Изучение отдаленных результатов пластических операций на молочных железах (МЖ), а именно, влияния силиконовых имплантатов на организм реципиентов, остается противоречивым междисциплинарным вопросом.
В то время как хирургические результаты пластических операций, их осложнения, равно как и степень удовлетворенности ими пациенток изучены хорошо [27, 87, 167, 191, 213, 227, 247, 249], вопросы аутоиммунных реакций после силиконовой имплантации продолжают быть открытыми [139, 242]. Анализ многочисленных публикаций свидетельствует о постоянном прикладном и
фундаментальном интересе к данной проблеме [11, 79, 81, 87, 128, 184, 195,
226, 241].
Научные данные последних лет неоднократно меняли отношение медицинского сообщества к ПО с силиконовыми имплантатами – от трактовки такой операции как безобидной [158], до отношения к ней как к небезопасной [125, 144, 236]. В связи с этим менялись и регламентирующие акты, например, издаваемые Федеральным управлением США по надзору за лекарствами и продуктами питания (FDA): на подведомственной этой организации территории те или иные имплантаты то подпадали под запрет, то разрешались вновь [195].
Проблема безопасности имплантатов МЖ особенно актуальна в наше время в связи с появлением наблюдений об ассоциации с ними (как правило – текстурированными имплантатами) анапластической крупноклеточной лимфомы, довольно редкой вне применения этих имплантатов [95, 109, 122, 159, 185, 230]. Так, производитель Allergan полностью изъял ввиду этого линейку своих имплантатов [14]. Медицинская география лимфомы у реципиенток силиконовых имплантатов МЖ вовлекает все новые страны [175, 248]. В нашей стране также были зарегистрированы 3 случая данного заболевания [17, 35].
В последнее время была замечена еще одна тревожная взаимосвязь; она касается некротизирующего гистиоцитарного лимфаденита (болезни Кикучи – Фудзимото), который ранее ассоциировался, главным образом, с аутоиммунной системной красной волчанкой. В ряде случаев он был отмечен именно у реципиенток силиконовых имплантатов МЖ, имевших серомы или разрывы капсулы имплантатов [136, 200].
Многочисленные исследования взаимодействия силиконовых имплантатов и организма реципиенток можно разделить на две диаметрально противоположные группы: одни авторы отмечают развитие системных реакций и аутоиммунных заболеваний у части пациенток после операции [67, 80, 93, 205,
212, 253], а другие отрицают такие последствия [105, 139, 158, 199].
В 1994 году, при изучении состояния здоровья пациенток с длительным анамнезом использования силиконовых имплантатов, американские
исследователи отметили группу схожих симптомов, выделив так называемую
«адъювантную болезнь груди» [205]. Среди ее признаков были отмечены явления хронической усталости и вегетативные нарушения, причем приводились данные, что удаление имплантатов приводило к улучшению клинической картины [125, 204]. Некоторые исследователи трактовали эту нозологическую форму как разновидность «ASIA-синдрома» – аутоиммуно-аутовоспалительного синдрома, вызванного адъювантами (ASIA) [43, 79, 80, 212]. В то же время, ранее, наблюдая за теми или иными когортами реципиенток силиконовых импланатов, ряд авторов не отмечали у них значимых отклонений в исследуемых показателях иммунитета [58].
Авторы объемных обзоров литературы, опубликованных в последнее время, констатировали несовпадение взглядов об отклонениях в показателях аутоиммунитета пациенток после имплантации силикона. Одни из них признавали существование силикон-ассоциированной болезни МЖ и возможную ее связь с ASIA, отмечая, впрочем, необходимость дополнительных исследований, как это следует из недавней работы мексиканских авторов [69]. Другие отрицали правомочность самого термина «болезнь грудных имплантатов», поскольку их источники выявили связь лишь между силиконовыми имплантатами и крупноклеточной лимфомой, а также некоторыми ревматологическими заболеваниями, выявленную, к тому же, только в некоторых группах больных или в отдельных наблюдениях и не всегда больших выборках [139]. Большинство пластических хирургов и других специалистов уверены в эффективности и безопасности силиконовых имплантатов [65, 81, 128, 129].
Однако ряд масштабных эпидемиологических исследований и вновь описанных клинических случаев указывали на повышенный риск некоторых аутоиммунных или аутовоспалительных заболеваний у женщин-носительниц силиконовых импланататов [84, 236]. Подобные данные были получены в отношении синдрома Шёгрена, ревматоидного артрита, саркоидоза, склеродермии, аутоиммунных миопатий [84, 92, 94, 95, 116, 149, 236].
Таким образом, до сих пор, возможные аутоиммунные реакции на силиконовое протезирование молочной железы не только не признаны большинством исследователей, но и не имеют общепринятой терминологии среди тех ученых, которые не отрицают возможность таких реакций. При этом абсолютные и относительные противопоказания к установке силиконовых имплантатов по настоящее время не имеют четко обозначенных критериев [12, 13, 25, 44, 100, 161].
Ранее, рассматривая возможные механизмы влияния силикона на иммунореактивность, авторы обсуждали его предполагаемые свойства как гаптена, его адъювантоподобное действие, возможный антигенный перекрест силикона с некоторыми компонентами основного вещества соединительной ткани, либо эффект инородного тела как провокатора гранулематоза [67, 69, 93, 102, 121, 167, 184, 212, 220, 236, 253].
В 2019 году Л.П. Чурилов и соавторы высказали новую гипотезу о роли пролактина и тиреоидных гормонов в развитии аутоиммунных реакций при маммопластике и аутоиммунопатиях в целом [76].
Известно, что пролактин регулирует не только продукцию молока в МЖ, но и служит действенным паракринным и эндокринным стимулятором иммунитета, в том числе и аутоиммунных реакций [202]. Ранее было доказано, что пролактин и тиреоидные гормоны сложно взаиморегулируются, гипоталамический тиреолиберин служит одновременно и пролактолиберином [60, 208]. В то же время, гиперпролактинемия может сопровождать гипотиреоз и, в свою очередь, способствовать различным аутоиммунным процессам [76]. Самым распространенным аутоиммунным заболеванием у женщин является хронический аутоиммунный тиреоидит Хасимото. При этом, без лечения он регулярно осложняется гипотиреозом и гиперпролактинемией [33]. Более того, по данным Е.А. Смирновой и соавторов, наличие тиреоидита Хасимото является причиной формирования контрактуры капсулы имплантата при силиконовой маммопластике [30]. В недавней публикации итало-израильская группа авторов описала 56 случаев разных форм тиреоидита после воздействия адъювантов [61].
Таким образом, влияние силиконовых имплантатов на организм реципиентов изучено недостаточно, что не позволяет прийти к окончательному выводу о степени безопасности таких вмешательств в отношении проявлений аутоиммунитета. Поэтому исследование иммуно-эндокринных реакций у пациенток при силиконовом протезировании молочной железы является актуальной и практически значимой научной задачей.
Тем более, что опубликованные до сих пор эпидемиологические исследования не содержали данных о реальном спектре и напряженности аутоиммунитета и параметров его гормональной регуляции, либо такие данные касались лишь небольшого числа аутоантител. Все изложенное и определило замысел настоящего исследования.
Цель исследования
Улучшить исходы операций на МЖ с использованием силиконовых имплантатов путем уточнения роли иммуно-эндокринных реакций организма на силикон при динамическом наблюдении за оперированными пациентками.
Задачи исследования
1. Определить уровни некоторых гормональных и аутоиммунных показателей и изучить клинико-анамнестические характеристики (опросник ASIA) у пациенток до и в разные сроки после операций на МЖ.
2. Исследовать статистические корреляции между иммуноэдокринными и клинико-анамнестическими параметрами пациенток в процессе их длительного динамического наблюдения.
3. Уточнить иммуногенные/адъювантные свойства силикона и его роль в аутоиммунной патологии после эндопротезирования МЖ.
4. Разработать противопоказания к имплантации силиконовых протезов и рекомендации по отбору пациенток на операцию.
Научная новизна исследования
Впервые в мире выявлена стимуляция аутоиммунитета к рецептору ТТГ после установки силиконовых имплантатов примерно у 4/5 практически здоровых на момент операции пациенток.
Подтверждена роль силикона как адъюванта после пластических операций на молочных железах у пациенток с неотягощенным анамнезом.
При этом впервые установлено, что силиконовые имплантаты не участвуют в стимуляции продукции пролактина и ТТГ, хотя предоперационная гиперпролактинемия закономерно присутствует перед операциями на МЖ.
Личный вклад соискателя
Автором проведен анализ отечественной и иностранной литературы, разработан дизайн исследования, выполнены сбор и систематизация всех клинических наблюдений, их анализ, выбор методов исследования и интерпретация полученных данных. Автором лично выполнены 73,6% всех оперативных вмешательств. Кроме того, у остальных 26,4% пациенток автор ассистировал на операциях, принимая непосредственное участие в подготовке к ним и в послеоперационном ведении пациенток. Автор, совместно со специалистами, проводил подготовку биоматериала и его лабораторные исследования, а также статистическую обработку полученных данных.
Положения, выносимые на защиту
1. Силиконовый имплантат, у ряда пациенток после его установки, способствует продукции аутоантител к рецептору тиреотропного гормона.
2. Примерно у половины пациенток до любой операции на молочных железах развивается временный подъем уровней пролактина и ТТГ, что не должно связываться с силиконом, и, вероятнее всего, является следствием ряда психофизиологических реакций.
3. Маммопластику с использованием силиконового имплантата следует ограничить у пациенток с аутоиммунным тиреоидитом Хасимото (АИТ) и болезнью Базедова – Грейвса ввиду адъювантного действия силикона.
4. Силиконовый имплантат является фактором риска развития АИТ и болезни Базедова – Грейвса.
Практическая значимость и научная ценность
Полученные данные позволяют улучшить результаты силиконовой маммопластики, так как уточняют не только противопоказания к использованию силиконового имплантата при хирургической коррекции МЖ у пациенток, страдающих РМЖ, и пациенток с эстетическими показаниями, но и параметры динамического наблюдения за такими пациентками в послеоперационном периоде.
Полученные данные дополняют представления об этиологии и патогенезе иммуно-эндокринных реакций на силикон, позволяют выделить новый фактор риска аутоиммунных тиреопатий, а также уточняют взаимоотношения тиреоидной и пролактиновой составляющих эндокринной регуляции.
Полученные новые знания внедрены в учебный процесс и используются в преподавании на медицинском факультете СПбГУ и факультете стоматологии и медицинских технологий СПбГУ – в курсах патофизиологии, общей иммунологии эндокринно-обменной патологии (2-3 курс), в элективном курсе
«Аутоиммунология» и курсе клинической патологии (5 курс), в том числе в ходе занятий, проведенных в порядке педагогической практики в аспирантуре – лично соискателем.
Реализация и апробация работы
Результаты исследований и основные положения работы доложены и обсуждены на 11 Международном конгрессе по аутоиммунитету “The 11th International Congress on Autoimmunity” (Лиссабон, Португалия, 2018);
3- й Академии аутоиммунитета и 5-м Международном конгрессе по противоречивым аспектам ревматологиии и аутоиммунитета “3rd Academy of Autoimmunity; 5th International Congress on Controversies in Rheumatology & Autoimmunity” (Флоренция, Италия, 2019); 4-й Международной академии аутоиммунитета «SPBAA2019» (Санкт-Петербург, Россия, 2019); 23-й Международной научной конференции молодых исследователей
«Фундаментальная наука и клиническая медицина – Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, Россия, 2019); 17-й Международной on-line-телеконференции цикла “Shoenfeld’s Fridays” (Международная телеконференция цикла
«Шенфельдовские пятницы») Zabludowicz Center for Autoimmune Diseases (Tel- Hashomer, Israel, 2020) и on-line-международном съезде патофизиологов «30th Anniversary of the ISP» (Братислава, Словакия, 2021). Опубликованы следующие статьи (* отмечены публикации в изданиях, рекомендованных ВАК и/или входящих в библиографические базы SCOPUS либо Web of Science):
1. Золотых, В.Г. Влияет ли силиконовое протезирование на иммунную систему реципиентов? / В.Г. Золотых, О.А. Акимов, А.О. Петрачков, Е.Ю. Хлебникова, Л.П.Чурилов, П.К. Яблонский // Клиническая патофизиология.
– 2018. – № 2. – С. 16-21.
2. *Золотых, В.Г. Силиконовое протезирование и иммунная реактивность / В.Г. Золотых, Е.М. Цыпилева, Е.Ю. Хлебникова, Д.А. Красножон, Т.Т.Агишев, А.Б. Вац, Д.В. Романовский, К.А. Федоров, Л.П. Чурилов, П.К. Яблонский // Медицинский альянс. – 2018. – № 4. – С. 62-69.
3. *Золотых, В.Г. Влияние силиконовой маммопластики на иммуноэндокринный статус женщин-реципиенток / В.Г. Золотых, А.Н. Гвоздецкий, А.Я. Ким, С.В. Лапин, Л.Р. Михайлова, Е.М. Старовойтова, Т.В. Федоткина, Л.П. Чурилов, И. Шенфельд, П.К. Яблонский // Медицинская иммунология. – 2020. – Т. 22, № 5. – С. 957-968.
4. *Золотых, В.Г. Влияние силиконовых имплантатов молочной железы на аутоиммунные процессы и их гормональную регуляцию: итоги годового наблюдения / В.Г. Золотых, А.Н. Гвоздецкий, С.В. Лапин, Л.Р. Михайлова,
А.О. Петрачков, А.В. Побережная, В.А. Рябкова, П.А. Соболевская, Ю.И. Строев, Н.А. Сюткина, В.И. Утехин, Т.В. Федоткина, Л.П. Чурилов, И. Шенфельд, П.К. Яблонский // Медицинский альянс. – 2020. – Т. 8, № 3. – С. 73-86.
5. Золотых, В.Г. «После» не значит – «вследствие»? ASIA-синдром в течение годового наблюдения пациенток с операциями на молочных железах. От Иегуды Шенфельда – к Роману Баевскому / В.Г. Золотых, А.Н. Гвоздецкий, А.Я. Ким, Е.М. Цыпилева, Л.П.Чурилов, П.К. Яблонский // Russian Biomedical Research. – 2021. – Т. 6, № 2. – С. 3-14.
6. *Zolotykh, V. Galactorrhea Following Silicone Breast Implant Placement /
V. Zolotykh, A. Kim, Y. Shoenfeld, L. Churilov // Israel Medical Association Journal. – 2019. – Vol. 21, № 8. – Р. 523.
7. *Zolotykh, V.G. Prolactin and autoimmunity in silicone mammoplasty /
V.G. Zolotykh, S.V. Lapin, A.N. Gvozdetsky, A.Y. Kim, Т.А. Dzhumatov, S.А. Shaabani, E.M. Starovoitova, L.R. Mikhailova, М.V. Vishnepol’skaya,
L.P. Churilov, P.K. Yablonskiy // Vestnik of Saint Petersburg University. Medicine. – 2019. – № 4. – P. 204-211.
Полученные результаты внедрены и используются в лечебной практике ряда клиник и отделений: ООО «Хирургическая клиника», Санкт-Петербург; клиника пластической хирургии «БИОС», Москва; отделение пластической хирургии клиники современной хирургии «Здрава», Краснодар.
Работа выполнена в рамках гранта Правительства Российской Федерации для государственной поддержки научных исследований, проводимых под руководством ведущих ученых в российских образовательных учреждениях высшего образования, научных учреждениях государственных академий наук и государственных научных центрах Российской Федерации, соглашение
№ 14.W03.31.0009 от 13.02.2017.
Объем и структура диссертации
Работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования иммуно-эдокринных параметров, статистических корреляций иммуно-эндокринных и клинико-анамнестических параметров, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и списка литературы. Результаты исследования изложены на 126 страницах, содержат 20 таблиц, иллюстрированы 16 рисунками, имеют 1 приложение. Список литературы включает 41 источник на русском и 214 – на иностранных языках.
Глава 1
ИММУНО-ЭНДОКРИННАЯ РЕАКТИВНОСТЬ ПРИ ПРОТЕЗИРОВАНИИ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
СИЛИКОНОВЫМ ИМПЛАНТАТОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
1.1 Имплантаты молочной железы:
эволюция взглядов на силикон как иммуноген, антиген и адъювант
Количество пластических операций на молочных железах увеличивается с каждым годом. По данным Международного общества эстетической пластической хирургии (ISAPS), в 2018 году было выполнено 1 862 506 операций, направленных на увеличение молочных желез имплантатами, и прирост их количества по сравнению с 2014 годом составил 27,6% [221]. Дж. Каплан и Р. Рёлих сообщили о средней хирургической активности в 400 000 таких операций за год в США, причем 75% были выполнены по эстетическим показаниям [139].
При этом операции по аугментационной маммопластике силиконовыми имплантатами занимают первое место по частоте в практике эстетической хирургии, а по данным И.Ю. Слюсарева и соавторов и J. Kaplan et al., количество эстетических ПО на молочной железе превосходит таковое для операций, проводимых с лечебной целью [28, 139].
В 2018 году в России было впервые выявлено 70 682 случая злокачественных новообразований МЖ, в 2016 году – 68 205 случаев. Это, в сравнении, дает прирост на 3,5% в год. Данное заболевание – ведущая онкологическая форма патологии у женщин РФ – 20,9% [15]. Таким образом, статистика говорит об актуальности как эстетических, так и реконструктивных ПО на молочной железе с использованием силиконовых имплантатов.
Большинство эндопротезов МЖ изготавливается из медицинского силикона. Силикон (полимер диметилсилоксана) – кремнийсодержащий каучук,
силоксан. Сегодня это – самый используемый в медицине небиогенный материал [90], пригодный, наряду с эндопротезами МЖ, для изготовления широкого спектра медицинских изделий – сердечных клапанов, вентрикуло-перитонеальных шунтов, интраокулярных линз, суставов, имплантатов молочной железы, эндопротезов яичек, пениса и сосок для детских бутылочек [150]. Впервые имплантат из силикона был применен в 1950 году для замещения дефекта уретры [62].
Имплантаты молочной железы состоят из двух компонентов. Оболочка (наружный слой) сделана из высокополимеризованного эластомера с укрепляющими добавками – содержащими кварц сложными молекулами, которые получают при помощи последовательной полимеризации природного кремния. Внутренняя часть может быть выполнена химически неструктурированными силиконовыми маслами в матриксе из свободно расположенных эластомеров, и тогда речь идет о силиконовых имплантатах, наполненных силиконом (собственно силиконовые имплантаты). Если же внутренняя часть заполнена физиологическим раствором, то говорят о силиконовых имплантатах, наполненных изотоническим раствором (салиновые имплантаты) [90].
Поначалу силикон считался биологически инертным материалом, крайне малотоксичным в эксперименте [192], но позже безопасность химических соединений, используемых при производстве имплантатов, была подвергнута сомнению; это касалось, в том числе, возможных местных и системных побочных реакций [195, 226, 236].
Отдельные работы о возможной токсичности силиконов появлялись в медицинской литературе еще в 1950-е годы [89, 113]. В 1952 и 1961 гг. были впервые описаны местные аллергические реакции на компоненты силикона у человека [111, 190], а также силиконовая эмболия [152]. Силиконовые имплантаты МЖ были впервые применены в пластической хирургии в 1962 году техасскими хирургами Фрэнком Дж. Героу и Томасом Д. Крониным. По предложению Героу вначале были проведены эксперименты на собаках, а в марте 1962 г. первой пациентке – Тимми Джин Линдси имплантировали
изготовленный компанией «Доу Кемикл» первый в мире силиконовый эндопротез МЖ. Отдаленный результат у этой пациентки через 10 лет расценивался как отличный [62, 86, 120].
Но о возможном возникновении системных иммунопатологических последствий при использовании силиконовых имплантатов впервые было сообщено уже в 1964 году, когда появилась статья о развитии системного поражения соединительной ткани у двух пациенток спустя около двух лет после имплантации [164]. Должное внимание эта информация привлекла лишь в 1979 году, когда был описан случай острой тяжелой, почти смертельной системной иммунопатологической реакции после установки силиконового имплантата [224]. В течение более чем четверти века внимания специалистов удостаивались, в основном, местные осложнения силиконовой маммопластики, причем они не считались распространенной или критичной проблемой [99, 120]. Но ряд научных исследований системной патологии при силиконовой маммопластике [104] и реакция на них общественности [120] привели к запрету FDA на подобные грудные имплантаты [144]. Лишь спустя 14 лет FDA отменила запрет, так как проведенные исследования безопасности демонстрировали лишь очень незначительный статистически достоверный относительный риск [129].
Тем не менее, около трех лет назад компания Allergan объявила о полном отзыве текстурированных имплантатов и эспандеров молочной железы линейки Biocell. Был доказан риск развития анапластической крупноклеточной лимфомы, ассоциированной с текстурированными имплантатами этой фирмы [159, 185].
Сообщения о случаях лимфом у реципиенток силиконовых имплантатов в последние годы приходили из все новых регионов мира, имели место такие случаи и в отечественной практике [17, 35, 117].
Британские авторы к 2015 г. выявили 83 опубликованных случая лимфом при силиконовых имплантатах, в большинстве – анапластических крупноклеточных Т-лимфом, причем, как правило, – киназа-отрицательных [194].
Были описаны спонтанные лимфомы МЖ и у лиц без силиконовых имплантатов – как правило, В-типа [218].
Не только силиконовые имплантаты МЖ, но и других локализаций, например, глютеальные [160] ассоциировались с лимфомами.
Известно при силиконовых имплантатах и возникновение В-лимфом, лимфоплазмацитарной лимфомы, фолликулярной лимфомы, В-лимфомы краевой зоны. Правда, такие наблюдения единичны – так, к 2020 г. было описано всего 6 случаев ассоциированных с силиконовыми имплантатами МЖ В-лимфом [72, 137, 147, 194].
В то же время, имплантат-ассоциированная анапластическая крупноклеточная Т-лимфома (BI-ALCL) эксклюзивно редка вне применения силикона, а у реципиентов именно силиконовых протезов описана неоднократно. Изучая литературу о лимфомах у носителей имплантатов из других абиогенных материалов, помимо силикона, американские авторы обнаружили всего один подобный случай BI-ALCL у реципиента стальных пластин, в то время как диффузные В-клеточные лимфомы описываются при разных имплантатах, особенно если те сопровождались длительным хроническим воспалением [142]. Развивается BI-ALCL крайне редко, обычно на фоне хронической серомы и инфицированной периимплантатной полости. На сегодня в мире описано 674 случая такой лимфомы, из них 3 – в России [17, 35, 77, 159].
Лечением на ранних стадиях является удаление имплантата с периимплантатной капсулой, на продвинутых стадиях – лечение, комбинированное с полихимиотерапией (ПХТ) и, по показаниям, лучевой терапией.
Важно, что специфическим фактором риска при BI-ALCL признали именно имплантацию силикона, причем такой связи не отрицали даже наиболее лояльно настроенные в отношении безопасности силикона авторы [139].
Отметим, что многие хронические аутоиммунные процессы с лимфоцитарной инфильтрацией желез (щитовидной, экзокринных желез лица – при тиреоидите Хасимото, синдроме Шёгрена, аутоиммунной патологии желудочно-кишечного тракта) значительно повышают риск развития лимфом из лимфоцитов, участвующих в хроническом клеточном аутоиммунном процессе
В последнее десятилетие интерес к вопросу о патогенном действии силиконовых имплантатов вновь усилился – причем разные авторы предоставляют противоречивую информацию о возможной связи между внедрением имплантатов и возникновением тех или иных воспалительных и иммунопатологических реакций.
Возможные типичные местные побочные реакции, обусловленные силиконовым имплантатом, – это капсулярная контрактура (фиброзная контрактура периимплантатной соединительно-тканной капсулы), разрыв оболочки силиконового имплантата, утечка и фрагментация эластомера и аллергическое воспаление. По данным некоторых авторов, приблизительно у половины пациенток с большой вероятностью развивается капсулярная контрактура [101], которая проявляется болью, ригидностью, изменением внешнего вида, положения имплантата в тканях и возможным разрывом. Также определяется взаимосвязь между выраженностью системных реакций, капсулярной контрактурой и утечкой силикона [183, 241].
С другой стороны, по данным L. Holmich et al., при выполнении магнито- резонансной томографии (МРТ) пациенткам с имплантатами МЖ находили
относительно большое количество клинически бессимптомных разрывов оболочки имплантатов [132].
Сегодня не подлежит сомнению, что вероятность возникновения капсулярной контрактуры выше при заполнении имплантатов силиконом [124]. При этом, по данным B. Cunningham et al., пациентки, несмотря на риски излияния силикона в окружающие ткани, предпочитали имплантаты, наполненные силиконом, а не физиологическим раствором, так как первые давали более естественно выглядящий результат [88]. При разрыве имплантатов капсулярная контрактура регистрировалась в 6 раз чаще [131]. Была отмечена связь между наличием контрактуры фиброзной капсулы, количеством макрофагов и активированными CD4 в тканях капсулы [127, 183], что говорит об участии иммунной систимы в ее формировании. С другой стороны, прогрессирование контрактуры связывают, в большей степени, с интра- и послеоперационным обсеменением имплантата и тканей вокруг кожной микрофлорой [172]. Так, А. Pajkos et al. продемонстировали наличие Staph. epidermidis в 89% случаев удаленных имплантатов с капсулярной контрактурой, и лишь в 12% – без капсулярной контрактуры [176]. При использовании галогенированных антисептиков до операции и антибиотиков, обладающих активностью против Staph. epidermidis, до, во время и после операции частота развития капсулярной контрактуры снижалась [68, 172]. Безусловно, разрывы капсулы способствуют системному распространению силикона в организме и его продленному и широкому контакту с клетками иммунной системы.
В этой связи отметим тревожные сообщения последнего времени, касающиеся некротизирующего гистиоцитарного лимфаденита (болезни Кикучи – Фудзимото), которая ранее ассоциировалась, главным образом, с аутоиммунной системной красной волчанкой, но была в ряде случаев отмечена именно у реципиенток силиконовых имплантатов МЖ, причем имеющих серомы или разрывы капсулы имплантатов [136, 200]. При этом поражались региональные лимфатические узлы.
Другим местным побочным эффектом является аллергическая реакция на гаптены: силикон, или на представленную в виде следов в силиконе платину – катализатор реакции полимеризации при его производстве [90, 108, 153, 196, 237]. Ранее были описаны несколько случаев возникновения гранулематозного узлового целлюлита и рубцовой дистрофии после внедрения различных силиконовых протезов [154, 156, 188, 219]. Отметим, что гранулематозное воспаление базируется на механизмах гиперчувствительности замедленного типа, то есть всегда имеет иммунопатологический характер [39].
Более того, фагоцитоз силиконовых частиц может способствовать гиперактивации макрофагов. В 2020 году был описан казуистический случай системной ортоградной силиконовой эмболии легочных сосудов, пневмонита и острого респираторного дистресс-синдрома у мужчины-транссексуала – реципиента поврежденного глютеального силиконового имплантата. Альвеолярные макрофаги фагоцитировали микрочастицы силикона и выделяли связанные с их активацией цитокины, нарушившие функцию легких, подобно тому, как это происходит при тяжелой коронавирусной инфекции [52].
Основу возможных системных побочных эффектов использования силиконового имплантата составляет следующая цепочка: силикон не инертен для человеческого организма, по мере деградации силикона его частицы могут откладываться вокруг капсулы и распространяться в другие части тела, в том числе – захватываясь фагоцитами, которые не в силах их уничтожить. Такие фагоциты гиперстимулируются подобными объектами фагоцитоза, выделяют провоспалительные аутакоиды, а погибая – передают силикон как эстафету устраняющим их новым макрофагам. Подобный процесс описан, например, в отношении различных кристаллов – при подагре, антракозе и силикозе, а также при инкорпорации радионуклид-содержащих пылевых частиц – и, не исключено, в какой-то степени актуален и для силиконоза [123].
Патологическое взаимодействие этих компонентов с иммунной системой организма – как антигенов, как адъювантов, наконец как недеградируемых инородных тел – может провоцировать развитие гранулём, аутоиммунных
и аутовоспалительных реакций [115, 236], а при указанных выше дополнительных условиях (соматическое мутирование и экспрессия онкогенов) – и лимфом.
Данные изучения силикона как иммунотропного агента противоречивы. Выводы обзора литературы, опубликованного в 2007 году, который был основан на анализе нескольких эпидемиологических исследований (из ряда стран, суммарно – 73 000 пациентов с силиконовыми имплантатами), не подтвердили возможной связи силиконовых имплантатов с возникновением злокачественных новообразований и риском смерти от них [65]. При этом C. Coroneos et al. в результате самого большого на сегодня исследования (99 993 женщины с силиконовыми или салиновыми протезами) пришли к выводам, что наличие грудных имплантатов с силиконовым наполнителем увеличивает риски возникновения аутоиммунных болезней (в 8 раз – синдрома Шёгрена, в 7 раз – склеродермии, почти в 6 раз – ревматоидного артрита) и кроме того ассоциируется с повышенной частотой мертворождений (более чем в 2 раза) и развития меланомы (почти в 4 раза) [84].
Силиконовые имплантаты, как уже указывалось выше, могут быть наполнены физиологическим раствором или полидиметилсиликоновым (PDMS) гелем (силиконом). Была описана миграция молекул геля за пределы стенки имплантата [153], распространение их в ткани тела [48, 138, 164], и в периферическую кровь [107]. Г. Эванс и соавторы показали кратную разницу по содержанию силикона в периимплантатных тканях при почти полном отсутствии частиц силикона у кадаверов без имплантатов [106]. Силиконовый гель, даже после удаления имплантатов, может обнаруживаться в организме [252]. Это напоминает присутствие макрофагов с частицами угля у лиц с антракозом много лет спустя после прекращения профессиональной деятельности шахтеров [23] и объясняется «эстафетным» механизмом фагоцитов, упомянутым выше.
По мере появления все более обширных данных о возможном влиянии силикона на иммунную систему [226] производители имплантатов перешли к производству моделей четвертого поколения с более прочными эластомерными оболочками для снижения вероятности их разрыва (не более 1,7%) [128];
но способность таких имплантатов быть источником аутоиммунных и системных реакций до настоящего времени еще не исследована.
Маркерами иммунных реакций человека на силиконовый имплантат Р. Голдблум и соавторы считали как различные аутоантитела, так и антисиликоновые антитела [121]. Применительно к силиконовым имплантатам молочных желез титр таких антител увеличивался при наличии разрывов протеза [240]. Прямая визуализация с использованием реакции иммунофлюоресценции показывала наличие антисиликоновых антител в капсуле имплантата и их отсутствие у контрольной группы [53]. В целом ряде исследований указывалось на выявление сывороточных антисиликоновых антител после имплантации, при почти полном отсутствии таких антител у лиц без имплантатов [53, 140, 150, 250]. С другой стороны, некоторые авторы рассматривали иммунную реакцию на силикон как неспецифическую и считали ее следствием неиммунологического взаимодействия клеток иммунной системы с силиконом как с гидрофобной структурой [238]. Подобные предположения порождают сомнения в правомочности использования методов иммуноферментного анализа при определении таких антител (ИФА/ELISA). Поэтому на сегодняшний день нет единого общепринятого метода определения антисиликоновых антител.
Наряду с наличием антисиликоновых антител также были исследованы уровни наиболее распространенных аутоантител к собственным тканям организма как маркеров напряженности аутоиммунных процессов и показателей их спектра. По данным ряда авторов, у пациенток, перенесших маммопластику с силиконовыми имплантатами и имеющих симптомы аутоиммунных заболеваний, достоверно чаще бывают повышены титры различных аутоантител. Контрольные группы в таких работах всегда были представлены пациентами без силиконовых имплантатов, многим их них выполнялись различные пластические операции, но без использования силикона. Как правило, у пациентов с силиконовыми имплантатами уровень аутоантител был статистически значимо выше; при этом обычно повышенным оказывался уровень не всех изучавшихся, а лишь отдельных видов аутоантител, чаще всего это были антитела к ядерным антигенам,
фосфолипиду хроматина и митохондрий кардиолипину (входящему в состав апоптотических тел) и к коллагенам [28, 50, 140, 141, 220].
Некоторые авторы зарегистрировали у носительниц силиконовых имплантатов, в сравнении с женщинами без таковых, учащение серопозитивности по антинуклеарным аутоантителам в иммунофлюоресцентном тесте на HEp-2 клетках человека, преимущественно с гранулярным характером свечения. Этот тест – маркерный для группы ревматологических аутоиммунных болезней [64, 151]. Но в этих работах не проводилось сопоставление данных по одним и тем же индивидам до и после имплантации силикона.
С другой стороны, в ряде работ не было продемонстрировано склонности к повышенному содержанию каких-либо специфических аутоантител при силиконовом протезировании [58, 63, 181]. Разницу в результатах можно объяснить разными подходами к формированию групп пациентов, разными техническими моментами проведения имплантации и малым размером выборок. Возможной причиной противоречивых результатов также могут быть разные сроки выполнения исследований – показано, что средний срок между имплантацией и явной манифестацией аутоиммунных заболеваний составляет около 6 лет [114]. В 1994 году группа ученых, изучая клинико-анамнестические характеристики пациенток, обнаружила проявление определенного клинического симптомокомплекса у женщин с силиконовыми имплантатами или перенесших инъекции силикона. Для объяснения этого явления был предложен термин
«адъювантная болезнь груди» [205]. В 2010-11 гг. Y. Shoenfeld и N. Agmon-Levin, опираясь на исследование аутоиммунных, клинических и анамнестических характеристик, описали аутоиммуно-аутовоспалительный синдром, вызванный адъювантами, или синдром ASIA, по предложению бразильских ревматологов эпонимически названный «синдромом Шенфельда» [70]. Он объединил спектр иммунно-ассоциированных заболеваний, стимулируемых адъювантами, у людей, потенциально к данным заболеваниям предрасположенных, в том числе и женщин после ПО с использованием силиконовых имплантатов [206]. К ASIA- синдрому относили, в том числе, и ряд других симптомокомплексов,
провоцируемых неспецифическими усиливающими иммунные ответы факторами, таких как: силиконоз, синдром участников войны в Персидском заливе (GWS), синдром макрофагального миофасциита (MMF), синдром нездоровых зданий (SBS) и поствакцинальный синдром [70, 235].
Адъювантные свойства силикона, то есть его способность неспецифически усиливать иммунные ответы, были уточнены и экспериментально, и в клинике [73, 74, 169, 170, 177, 242-243].
Несколько исследований продемонстрировали, что у пациенток с силиконовыми имплантатами была значительно повышена частота обнаружения патологических титров разных аутоантител [51, 253]. Возможно, силикон проявляет себя в качестве адъюванта, способствуя более эффективной презентации собственных антигенов организма, предоставляя свою гидрофобную поверхность, на которой происходит изменение конформации собственных белков, а иммунная система распознает эти измененные белки как неоантигены, запуская аутоиммунную реакцию [197, 220].
Если BI-ALCL лимфомы ассоциированы именно с хроническим действием силикона, то ASIA-синдром, видимо, могут провоцировать не только силиконовые, но и другие имплантаты. Голландский ученый J.W. Cohen Tervaert в Канаде и Нидерландах описал 40 реципиентов полипропиленовых сеток, используемых для лечения грыж и пролапсов тазовых органов, с проявлениями ASIA-синдрома, причем у четверти отмечались симптомы иммунодепрессивного состояния, а у остальных – аутоиммунные проявления [78]. Польские авторы доложили о 15 случаях ASIA-синдрома у носительниц полиакриламидного геля в молочных железах, в том числе – купировавшегося после его удаления [244].
Вместе с тем, концепция АСИА-синдрома как предшественника системных и органоспецифических аутоиммунных болезней встречала и встречает возражения ряда исследователей, и полемика вокруг этой яркой концепции продолжается. Еще до формирования представлений об ASIA-синдроме
D.J. Wallace et al. обследовали 45 пациенток, у которых ревматологические аутоиммунные болезни развились после силиконовой маммопластики. Авторы
отметили, что, в целом, системная красная волчанка и склеродермия на фоне наличия силиконового имплантата протекали легче, чем у больных без него (хотя депрессия и фибромиалгия встречались чаще). Более того, лишь у 2 из 26 женщин после удаления имплантатов имела место стойкая ремиссия ревматологического заболевания (что соответствовало проценту спонтанных ремиссий в группе ревматологических больных без имплантатов), а у 1 пациентки после удаления имплантата произошло даже ухудшение ревматологических симптомов [233].
Более того, на материале голландских клиник недавно было показано, что через 13-23 года после силиконовой маммопластики клинико-анамнестические характеристики, соответствующие критериям ASIA-синдрома, чаще, чем контрольная группа, предъявляли лишь женщины, регистр которых был представлен пациентским сообществом лиц, у которых после силиконовой маммопластики возникли осложнения. То есть специально подобранной когортой реципиенток с не вполне благополучным исходом операции. В то же время общие группы реципиенток из клиник, применяющих как силиконовые, так и салиновые имплантаты МЖ, имели такие характеристики с частотой, соответствовавшей контрольной группе [163].
Однако обзор французских ученых выявил в мировой англоязычной литературе суммарно за 2011-2019 гг. 126 случаев, подпадающих под критерии ASIA-синдрома у носительниц силиконовых имплантатов МЖ. При этом у ¾ из них были осложнения имплантации, связанные с разрывами капсул, серомами и/или инфекцией, а удаление имплатнатов у большинства улучшало клиническую картину. Медианный срок от имплантации до развития первых симптомов ASIA составил 4 года и мог быть до 13 лет. Авторы, не умалчивая о противоречиях по этому вопросу и работах, отрицающих существование ASIA-синдрома, тем не менее подчеркивали, что с данной концепцией практика пластической хирургии не может не считаться [82]. В обзорной статье «Understanding Breast Implant Illness: Etiology is the Key», вышедшей в «Aesthetic Surgery Journal» в 2021 году, международная группа авторов (все – пластические хирурги) также серьезно подошла к проблеме безопасности силикона, предложив создание национальных
регистров грудных имплантатов, более тесное междисциплинарное и международное взаимодействие [246].
При этом необходимо отметить недавнюю новую трактовку природы ASIA- синдрома самим автором, разработавшим представление о нем. В последних публикациях этот синдром И. Шенфельд и соавторы отнесли к донозологическим состояниям, нисколько не уменьшая его роли в возможном последующем развитии системных аутоиммунных заболеваний у предрасположенных к нему лиц. ASIA-синдром был рассмотрен как донозологическое состояние, то есть эквивалент длительной гиперстимуляции иммунной системы. Такое состояние позже, при продолжении нагрузки на эту систему, может выливаться в состояние преморбидное, в качестве которого рассматривается недифференцированное заболевание соединительной ткани. В него проявления ASIA-синдрома могут переходить при наличии генетических и эпигенетических предпосылок [26, 234]. Далее, если гиперстимуляция продолжается, может следовать окончательный срыв адаптации – и переход от недифференцированного заболевания соединительной ткани к вееру конкретных, представленных отдельными нозологическими единицами аутоиммунопатий (в зависимости от индивидуального «места наименьшего сопротивления») [166]. Такое положение вещей отсылает нас к исследованиям советского биофизика и физиолога, пионера в области аэрокосмической медицины Романа Марковича Баевского (1928-2020), создателя концепции донозологических и преморбидных состояний применительно к перенапряженной адаптации [3, 20]. Но Р.М. Баевский базировал свою концепцию, в основном, на представлениях Г. Селье о стрессе как способе адаптации к действию чрезвычайных раздражителей и дистрессе как результате срыва перенапряженной адаптации [198]. Соответственно, во главу угла ставилась антигипоксическая резистентность (как основная мишень защитных стрессорных механизмов) и показатели работы сердечно-сосудистой системы, как маркеры преднозологических, преморбидных и болезненных стадий развития процесса. Однако стресс, как типовой системный нейроэндокринный ответ организма на чрезвычайные раздражители и как механизм
антигипоксической резистентности, не является единственным элементом в мозаике типовых адаптивных реакций целостного организма и не исчерпывает его донозологический ответ. Если чрезвычайный раздражитель носит иммуногенный характер и/или распознается системой рецепторов врожденного иммунитета (как это происходит с адъювантами), то он параллельно вызывает местное воспаление и системный ответ острой фазы. Вот почему здесь можно ставить вопрос о крайнем напряжении и о срыве механизмов преиммунной и иммунной адаптации по аналогии с эндокринно-метаболическим дистрессом. При этом маркерами будут нарушения со стороны иммунной системы и ее взаимодействия с нейроэндокринными регуляторами, а ASIA-синдром предстанет как донозологическое клиническое выражение таких состояний.
1.2 Современные представления об иммуно-эндокринных
и межгормональных взаимодействиях, регулирующих аутоиммунитет
Помимо исследования уровней аутоантител представляет интерес изучение уровня пролактина, гормонов щитовидной железы и половых гормонов у женщин после силиконовой маммопластики, и этому есть целый ряд причин. Обычно при рассмотрении возможных механизмов воздействия силикона на аутоиммунитет специалисты останавливались на его свойствах как гаптена, адъювантоподобном действии, антигенном перекресте с компонентами основного вещества соединительной ткани и провокации гранулематозного воспаления имплантатом или его частицами как труднометаболизируемыми инородными телами [67, 93, 167, 184, 212, 236, 253].
Однако Л.П. Чурилов с соавторами выдвинули новую гипотезу: аутоиммунные реакции при маммопластике могут развиваться вледствие нарушенной нейро-эндокринной регуляции [76].
Пролактин – пептидный гормон, первично описанный как регулятор лактации и менструального цикла. Он синтезируется не только в передней доле гипофиза [54, 110], но и в других органах и тканях, в том числе – вне головного мозга, причем его вырабатывают, в частности, клетки иммунной системы [245]. Была доказана его регуляторная роль в ряде органов и систем – репродуктивной, иммунной, ЦНС, а также иных, а не только молочных, железах [54, 110, 202].
Регуляция выработки и секреции пролактина сложна. Ранее были описаны тормозные эффекты дофамина на продукцию пролактина [225]. Одни авторы находили, что стресс не служит непосредственной причиной повышения уровня пролактина в крови, в том числе и стресс перед плановыми операциями и после введения в анестезию [66]. Другие, наоборот, относили стресс любой этиологии к одной из существенных причин повышения уровня пролактина в крови [49, 83], подчеркивая роль этого гормона в обеспечении продукции слабых надпочечниковых андрогенов, балансировании катаболических эффектов стресса и предупреждении дистресса [36]. Кроме того, повышение уровня пролактина в крови (гиперпролактинемия) бывает медикаментозного происхождения. По данным M. Molitch, антипсихотики, нейролептики, антидепрессанты, опиаты, кокаин, антигипертензивные и препараты, регуляторы гастроинтестинальных функций, ингибиторы протеаз и эстрогены могут провоцировать гиперпролактинемию и даже галакторрею [165]. Гиперпролактинемия свойственна многим аутоиммунным заболеваниям и обостряет их: перечень таких недугов включает тиреоидит Хасимото, системные ревматологические заболевания, аутоиммунный гипофизит и др. [41]. Кроме того, по данным китайских авторов, уровень пролактина может быть повышен при таком иммунопатологическом заболевании, как псориаз, имеющем аутоиммунный компонент [245]. Аутовоспалительное заболевание с выраженными аутоиммунными компонентами патогенеза – саркоидоз – тоже, иногда, сопровождается гиперпролактинемией [168]. Маммопластика обычно не сопровождается развитием гиперпролактинемии [103], однако если развивается галакторея, то наблюдается уровень пролактина выше нормы [254]. Регуляторные
механизмы продукции пролактина и гормонов щитовидной железы сложно взаимодействуют, в том числе и в отношении аутоиммунитета. Гиперпролактинемия и зависимые от нее аутоиммунные реакции могут развиваться вследствие гипотиреоза [76]. Секреция гипоталамического гормона – тиролиберина повышается при первичном гипотиреозе. Тиролиберин является пролактолиберином и ингибируется дофамином и гормонами щитовидной железы [60, 208]. В связи с этим гипотиреоз зачастую служит причиной повышения уровня как тиреотропного гормона, так и пролактина. Пролактин, таким образом, влияет на развитие аутоиммунного процесса. Вследствие этого, например, замыкается порочный круг между прогрессированием тиреоидита Хасимото и гиперпролактинемии, на что впервые указали Ю.И. Строев и Л.П. Чурилов [33].
Вместе с тем, из-за наличия наряду с тиролиберином и других, независимых от тиреоидной регуляции, стимуляторов и ингибиторов продукции пролактина, полного параллелизма между изменениями уровней пролактина и ТТГ не бывает. Так, лишь большие, но не средние и малые дозы тиролиберина повышают уровни как ТТГ, так и пролактина в эксперименте, а кормление грудью повышает у кормящих женщин концентрации пролактина, но не ТТГ [115].
Аутоиммунные заболевания щитовидной железы – самые распространенные аутоиммунные болезни и самые частые эндокринопатии вообще. Они являются основной причиной гипотиреоза в районах, где нет дефицита йода, то есть на большей части обитаемой суши [25].
Хронический аутоиммунный тиреоидит Хасимото (АИТ) часто сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как спондилоартрит, синдром Шегрена, витилиго, болезнь Аддисона, инсулинозависимый сахарный диабет 1-го типа, первичный гипопаратиреоз и др. [16, 193]. Он наблюдается в структуре полиорганных аутоиммунных синдромов, например, синдрома Уитэйкер – Торпа
– Хэндли (APECED-синдрома) и синдрома Шмидта [40]. При АИТ повышен и риск развития РМЖ, что было установлено уже почти полвека назад [134] и, возможно, связано с типичной для АИТ вторичной гиперпролактинемией.
Пациенты АИТ являются группой риска по развитию папиллярного рака щитовидной железы и В-клеточных лимфом (см. выше) [133, 174, 222]. Впрочем, папиллярный тиреодный рак у них как раз протекает легче, с меньшей степенью злокачественности, в связи с чем было высказано предположение, что сам АИТ может быть вторичным, паранеопластическим и отражать борьбу иммунной системы с ранними стадиями рака [215].
Первым, кто 28 лет назад сообщил о развитии аутоиммунной реактивности к щитовидной железе у пациенток с силиконовыми имплантатами, был американский клинический иммунолог Aристо Войдани [231]. Он при этом использовал комплексные тиреоидные антигены.
При аутоиммунном заболевании щитовидной железы, которое часто протекает по смешанному типу хаситоксикоза – с элементами как АИТ, так и болезни Базедова – Грейвса, наблюдались аутоантитела к различным тиреоидным аутоантигенам – пероксидазе (ТПО), тиреоглобулину (ТГ), рецепторам ТТГ. Патологическое повышение титров последних считается маркером болезни Базедова – Грейвса, диффузного токсического зоба [15].
Известно, что рецептор ТТГ экспрессируется в МЖ, что его экспрессия чувствительна к пролактину [203], а значит, адъювантные воздействия, связанные с силиконовыми имплантатами, могли бы гипотетически усиливать его аутопрезентацию.
Описывались случаи развития болезни Базедова – Грейвса [55], а также развития АИТ [228] после силиконовой маммопластики, причем с большим латентным периодом в несколько лет. С другой стороны, у пациенток с силиконовыми имплантатами были описаны (без установления нозологических диагнозов) сочетанные симптомы поражения эндо- и экзокринных желез головы и шеи: увеличение слезных желез, болезненность в щитовидной железе, увеличение щитовидной и околоушной слюнной желез [211].
В отечественной литературе имеются всего три работы по схожей тематике. В одной из них изучались особенности послеоперационного периода у пациенток после увеличения груди силиконовыми имплантатами в зависимости от уровней
пролактина, ТПО, наличия диагноза АИТ и состояния молочных желез [30]. Вторая и третья работы (одних и тех же авторов) посвящены изучению общеиммунологических, а не собственно аутоиммунологических показателей у пациенток (лейкоцитарная формула, СРБ, параметры клеточного – CD3+, CD4+, CD8+, CD20+ и гуморального – уровни Ig E, Ig G, Ig M, ЦИК – иммунитета). Исследование проводилось до, в первые сутки после, через 6 и 12 месяцев после операции [6, 7]. Однако в первой публикации не были представлены дооперационные данные по исследуемым параметрам, не было выполнено разделение на группы – с резекциями железы (боль, отек и возможная гиперпролактинемия после операции) и без них; не были охарактеризованы способы статистической обработки данных и доверительные интервалы, поэтому судить о достоверности представленных сведений трудно. Тем не менее, его авторы усмотрели взаимосвязь между аутоиммунным тиреоидитом Хосимото и развитем капсулярной контрактуры у женщин – носительниц силиконовых имплантатов [30]. Во второй публикации не была выделена группа контроля без имплантатов. Самое главное, по изучаемым параметрам нельзя ответить на вопрос об отдаленном влиянии силикона на аутоиммунитет; работа была посвящена аллергическим, а не аутоиммунным реакциям. Аллергогенное действие силикона, несмотря на данные Е.В. Ермиловой и соавт., не представляется закономерным или типичным. Силиконовые имплантаты проходят доклинические и клинические испытания, и попросту не получили бы разрешения надзорных органов, проявись у них частая или типичная аллергогенность. Кроме того, носителей аллергической реактивности в популяциях немало, по некоторым оценкам – 20-30% населения [38]. Следовательно, будь аллергогенность силикона выраженной или типичной, в первую очередь имели бы место частые местные аллергические реакции в области молочных желез, в зоне установленных имплантатов, а таких случаев было описано всего несколько в мировой литературе за все время их применения [91, 111, 148, 190].
По данным Е.А. Смирновой и соавторов, наличие АИТ до операции коррелировало с формированием капсулярной контрактуры после нее [30].
По данным de Boer, у пациенток с иммунопатогическими процессами после эксплантации имплантатов далеко не всегда наблюдались улучшения состояния без применения иммуносупрессивной терапии (лишь у 16%) [93].
Гормоны щитовидной железы ускоряют апоптоз лимфоидных клонов, а также препятствуют выработке аутоантител, и не только к тканям щитовидной железы, но и к другим мишеням, например, к тромбоцитам, что позволяет считать эти гормоны иммуномодуляторами, а лечение АИТ ими – не только заместительным, но и патогенетическим [4, 76, 162].
Ранее F. Ragusa et al. описали и влияние ТТГ на уровень аутоантител к тиреопероксидазе при аутоиммунных тиропатиях [187].
Аутоиммунные заболевания – полиэтиологические болезни с аддитивно- полигенной наследственной предрасположенностью и пороговым эффектом по действию целого ряда взаимодействующих природных и антропогенных внешних факторов. В применении к аутоиммунной патологии этот общепатофизиологический принцип известен как «мозаика аутоиммунитета» и впервые в этой области медицины был применен в 1989 г. И. Шенфельдом и Д. Айзенбергом. Имплантация силикона предположительно может служить одним из элементов такой «мозаики» [24, 207]. Однако эффекты силикона реализуются на фоне индивидуальной реактивности, в условиях ее гормональной модуляции, поэтому не могут считаться универсальными и однозначными для каждого реципиента [250].
Необходимо указать, что противоречивость имеющихся литературных данных привела к тому, что разные производители по-разному указывают в инструкциях к имплантируемым устройствам информацию о рисках аутоиммунных заболеваний и противопоказаниях к имплантации.
Из таблицы 1 видно, что, с одной стороны, опираясь на отчеты исследовательских групп и комиссий, все фирмы-производители заявляют об отсутствии связи между имплантацией силиконовых протезов молочной железы и развитием аутоиммунных заболеваний [12, 13, 25, 44, 100, 161]. С другой, некоторые из них отмечают как противопоказания не только системные
заболевания соединительной ткани, но и аутоиммунные заболевания в целом. Другие вовсе не выносят в противопоказания никакие аутоиммунные заболевания и болезни соеденительной ткани.
Таблица 1 – Аутоиммунные болезни и системные заболевания соединительной ткани как противопоказания к установке и/или следствие установки силиконового имплантата [12, 13, 25, 44, 100, 161]
| Фирма- производитель | Противопоказания | Относительные противопоказания/ меры предосторожности | Указываемое влияние имплантатов на развитие аутоиммунных заболеваний и болезней соединительной ткани |
| Allergan | Нет | Аутоиммунные могут сказаться | Отсутствие связи |
| Mentor | Волчанка и склеродермия | – | Отсутствие связи |
| Laboratories Sebbin | Зафиксированные или подозреваемые аутоиммунные заболевания | – | Отсутствие связи, но имплантация не рекомендуется пациентам с наследственной природой таких патологий |
| Motiva | Нет | Аутоиммунные заболевания или заболевания соединительной ткани | Отсутствие связи |
| Polytech | Раздел отсутствует | Системное заболевание, неординарный иммунный ответ на установку имплантата, системные заболевания соединительной ткани | Отсутствие связи |
| Silimed | Нет | Аутоиммунные заболевания | Пока не признаётся |
Так, например, компания Allergan в инструкции к имплантатам молочной железы вообще не упоминала о системных и аутоиммунных заболеваниях в разделе «Противопоказания». При этом в разделе «Относительные противопоказания и меры предосторожности» сказано лишь, что несколько состояний и заболеваний, «в различной степени … аутоиммунное заболевание … могут отрицательно сказаться на соответствии пациентки необходимым требованиям для проведения хирургической имплантации» [44]. При этом в разделе «Исследование силиконовых имплантатов» этой же инструкции говорится об отсутствии связи между силиконовыми имплантатами и аутоиммунными болезнями и заболеваниями соединительной ткани. В инструкции к имплантатам Mentor в разделе «Противопоказания» значатся волчанка и склеродермия. В то же время в подразделе «Возможные реакции на силикон» раздела «Риски, связанные с имплантацией» говорится об отсутствии каких-либо явных доказательств, свидетельствующих о причинно-следственной связи, или подтвержденной зависимости между риском развития известных или новых аутоиммунных заболеваний или заболеваний соединительной ткани [161]. Фирма-производитель Laboratories Sebbin в качестве противопоказаний указывает
«зафиксированные или подозреваемые аутоиммунные заболевания» и
«выраженные аллергические реакции». При этом в разделе «Взаимовлияние пациента и имплантата» фирма указывает на отсутствие корреляции установленных грудных имплантатов с аутоиммунными/ревматологическими нарушениями. Однако в этом же разделе инструкция сообщает нам о том, что
«имплантация не рекомендуется пациентам с наследственной природой таких патологий» [25]. Фирма-производитель имплантатов Motiva в
«Противопоказаниях» не указывает аутоиммунные заболевания или заболевания соединительной ткани, но указывает их в разделе «Меры предосторожности», поясняя, что безопасность и эффективность грудных имплантатов не была установлена для пациентов с аутоиммунными болезнями и пациентов с компрометированной иммунной системой. В то же время в подразделе «Другие сообщаемые условия» раздела «Неблагоприятные события» также сообщается
об отсутствии связи между грудными имплантатами и развитием патологии соединительной ткани [100]. Единственное, в чем сходятся во мнении производители эндопротезов молочной железы – это ненулевой риск развития атипичной крупноклеточной лимфомы. Однако и здесь некоторые из них указывают на лишь «возможную» взаимосвязь [44, 161]. И это несмотря на то, что именно из-за такого риска компания Allergan полностью отозвала свою линейку текстурированных имплантатов [14]. Фирма-производитель имплантатов Polytech в разделе «Показания и возможные противопоказания» указывает «системное заболевание, … неординарный иммунный ответ на установку имплантата». А в разделе «Возможные осложнения» фирма указывает о крайне низком риске развития анапластической крупноклеточной лимфомы и о том, что «возможная связь аутоиммунных заболеваний и заболеваний соединительной ткани с имплантатами молочной железы в настоящее время обсуждается. Однако, в настоящее время, доказательств наличия подобной связи не существует» [13]. И, наконец, фирма-производитель Silimed в инструкции к имплантатам их производства в разделе «Противопоказания» не указывает аутоиммунные болезни и системные заболевания соединительной ткани. При этом аутоиммунные заболевания значатся в разделе «Меры предосторожности» [12].
Подводя итоги изучения инструкций фирм-производителей (таблица 1), следует пояснить, что лишь некоторые из них указывают аутоиммунные заболевания и заболевания соединительной ткани в качестве противопоказаний или относительных противопоказаний/мер предосторожности к установке силиконового имплантата молочной железы. Большинство из них, ссылаясь на выводы комиссий по исследованию силиконовых имплантатов, указывают на отсутствие связи между имплантацией силикона и развитием аутоиммунных болезней и системных заболеваний соединительной ткани. Исключение составляет французская фирма Sebbin, которая не только указывает в качестве противопоказаний аутоиммунные заболевания, но, указывая на отсутствие связи в цитируемых отчетах, однозначно не рекомендует использование имплантатов молочных желез пациентками с аутоиммунной патологией.
1.3 Заключение по анализу литературы
Суммируя сказанное выше, следует отметить, что существуют пациенты, у которых наличие силиконовых имплантатов вызывает изменения в состоянии здоровья, что подтверждается цитированными исследованиями. Но остаются неясными иммуно-эндокринные основы разной предрасположенности к неблагоприятным реакциям на силикон, а также их связь с разными методами протезирования и его местными осложнениями. Отметим, что в русскоязычной литературе работы по изучению иммунореактивности лиц с силиконовыми протезами почти отсутствуют. Кроме того, фирмы-производители предоставляют противоречивую информацию о противопоказаниях к установке силиконовых имплантатов молочной железы и о возможном влиянии силикона на развитие аутоиммунных болезней и системных заболеваний соединительной ткани. Таким образом, до настоящего взаимодействие силиконовых имплантатов МЖ и организма реципиентов изучено недостаточно. Это создает перспективу исследования иммуно-эндокринных реакций в разные сроки после аугментации силиконом, при выделении наиболее перспективных к изучению иммуно- эндокринных показателей у пациенток, перенесших имплантацию силиконовых протезов МЖ. Кроме того, актуально уточнение имеющихся научных данных об адъювантных свойствах силикона, о возможном влиянии силиконовых имплантатов на уровень исследуемых гормонов и о возможных взаимодействиях пролактина, гормонов щитовидной железы и аутоиммунных показателей при силиконовой маммопластике.