Глава 3
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ИММУНО-ЭДОКРИННЫХ ПАРАМЕТРОВ
По разным причинам (удаленность проживания, семейные проблемы, острые инфекционные заболевания, немотивированный отказ от продолжения участия в исследовании) на контроль в 12 месяцев удалось привлечь 79 пациенток из 106. Данное исследование – когортное, проспективное, обсервационное, аналитическое [216], при этом оно опиралось на реальную практику. Поэтому в исследование включались, в том числе, пациентки, которые уже имели имплантаты. Все пациентки были индивидуально обследованы четырежды: 1 раз до операции и 3 раза после – в 3, 6 и 12 месяцев. Поэтому каждая из них служила
«контролем» собственных параметров во всех точках исследования. Это позволило корректно составить модель динамики титров антител и уровней гормонов, с которыми врачи могут столкнуться в практической деятельности, а не ограничиваться сравнением искусственно составленных групп, хотя последнее и было проведено.
Эти особенности дизайна исследования отражены на рисунке 2, где показана индивидульная изменчивость каждой пациентки по такому параметру, как наличие/отсутствие имплантата.
Учитывая индивидуальную изменчивость, каждая пациентка служила контролем самой себе относительно исследуемых параметров в начальной и конечной точках наблюдения. Как показал в дальнейшем статистический анализ полученных данных, именно наличие или отсутствие имплантата достоверно коррелировало с важнейшими лабораторными показателями у обследованных пациенток.
3.1 Результаты исследования параметров эндокринной регуляции
Почти у половины пациенток в точке 0 (до операции) уровень пролактина был значительно повышен по сравнению с возрастной нормой. Причем это явление было характерно как для пациенток с имплантатами, так и без последних. В динамике после операции уровень пролактина у пациенток снижался до нормы и оставался таким в срок 12 месяцев после операции (таблицы 7, 8).
Таблица 7 – Динамика уровня гормонов до и через 12 месяцев после операций (n=79)
| Гормон | Точка контроля | Есть имплант, Md [Q1; Q3] | Нет имплантов, Md [Q1; Q3] | p для межгруппового сравнения |
| p для внутригрупповой динамики | ||||
| ПЛ, мкМЕ/л, | до опер. | 389,5 [278,3;1932,3] | 594,6 [298,6;3078,3] | 0,06 (0,29), p=0,864 |
| N=183-404 | 12 мес. | 209,8 [144,5;312,8] | 189,6 [172,5;223,2] | 0,05 (0,30), p=0,864 |
| 130, p=0,009 | 0,78 (0,30), p=0,020 | |||
| Т3, пмоль/л, | до опер. | 1,8 [1,5;2,3] | 2,0 [1,6;3,7] | -0,38 (0,28), p=0,359 |
| N=2,5-7,5 | 12 мес. | 1,1 [0,8;2,2] | 4,2 [1,4;4,9] | -0,68 (0,29), p=0,071 |
| 0,23 (0,26), p=0,502 | 0,07 (0,27), p=0,780 | |||
| ТТГ, мкМЕ/мл, | до опер. | 3,8 [2,0;5,5] | 3,4 [2,3;5,2] | -0,00 (0,27), p=0,994 |
| N=0,23-3,4 | 12 мес. | 1,2 [0,8;1,9] | 1,3 [0,9;2,3] | -0,06 (0,28), p=0,994 |
| 0,42 (0,27), p=0,409 | 0,36 (0,28), p=0,409 | |||
Продолжение таблицы 7
| Гормон | Точка контроля | Есть имплант, Md [Q1; Q3] | Нет имплантов, Md [Q1; Q3] | p для межгруппового сравнения |
| p для внутригрупповой динамики | ||||
| Э, пг/мл, | до опер. | 60,6 [21,3;157,6] | 63,4 [32,6;101,8] | 0,08 (0,27), p=0,904 |
| N=30-350 | 12 мес. | 37,9 [18,4;101,8] | 50,7 [40,6;102,1] | -0,17 (0,28), p=0,904 |
| 0,29 (0,27), p=0,904 | 0,03 (0,28), p=0,904 | |||
| ТС=нмоль/л, | до опер. | 2,6 [1,1;4,0] | 2,3 [1,5;3,7] | -0,31 (0,23), p=0,251 |
| N 0,5-4,3 | 12 мес. | 2,0 [1,2;2,8] | 1,4 [0,8;1,8] | 0,37 (0,27), p=0,251 |
| 0,18 (0,23), p=0,423 | 0,86 (0,26), p=0,003 | |||
| Примечание – опер. – операции, мес. – месяцы, другие аббревиатуры – как в тексте; нормы даны по данным интернет-сайта клиники Мейо: URL: https://www.mayocliniclabs.com (accessed: 12.06.2021). | ||||
Таблица 8 – Достоверные различия в доле пациенток с уровнем пролактина выше нормы перед операцией и через год после нее (n=79)
| Точка контроля | Имплантат | ПЛ выше нормы | n | n всего | % | р для внутригрупповой динамики |
|
До опер. | да | Нет | 9 | 17 | 52,9% |
0,02 |
| да | Да | 8 | 17 | 47,1% | ||
| нет | Нет | 32 | 62 | 51,6% | ||
| нет | Да | 30 | 62 | 48,4% | ||
| 12 мес. | да | Нет | 60 | 64 | 93,8% | 0,02 |
| да | Да | 4 | 64 | 6,2% | ||
| нет | Нет | 15 | 15 | 100,0% | ||
| нет | Да | 15 | 0 | 0% | ||
| Примечание – опер. – операции, мес. – месяцы, другие аббревиатуры – как в тексте. | ||||||
Как видно из таблиц 7 и 8, уровень пролактина сразу перед операцией был выше нормы почти у половины пациенток, готовящихся к хирургическому вмешательству на МЖ вне зависимости от вида предстоящей операции (47,1-48,4%). При этом у пациенток без имплантатов медиана уровня пролактина была в среднем выше, чем у пациенток с имплантатами (рисунок 3а). Через 12 месяцев уровень пролактина остался высоким только у 6,2% пациенток и только в группе с силиконовой маммопластикой. Исключение составили 2 случая галакторреи после этой операции, когда предоперационный подъем пролактина не купировался самостоятельно и потребовал медикаментозной терапии дофаминергическими пролактостатиками.
Динамика уровня ТТГ почти повторяла динамику уровней пролактина сыворотки крови у пациенток во всех точках исследования (таблица 9). Уровень ТТГ до операции был выше нормы у половины пациенток как с имплантатами, так и без них. Причем у пациенток с имплантатами – выше, чем у пациенток без них (рисунок 3b). Через 12 месяцев, как и в случае с пролактином, уровень ТТГ был выше только у 6,2% пациенток с силиконовой маммопластикой (таблица 9).
Таблица 9 – Динамика уровней пролактина и ТТГ и доля пациенток с гиперпролактин- и гипертиротропинемией перед и через 1 год после операции на молочных железах
| Гормон | ПЛ | ТТГ | ||||||
| n (%) | мкМЕ/л, n=183-404 | n (%) | мкМЕ/мл, n=0,23-3,4 | |||||
| Точка контроля | до опер. | 12 мес. | до опер. | 12 мес. | до опер. | 12 мес. | до опер. | 12 мес. |
| Есть имплантат | 8 (47,1%) | 4 (6,2%) | 389,5 [278,3; 1932,3] | 209,8 [144,5; 312,8] | 9 (52,9%) | 4 (6,2%) | 3,8 [2,0; 5,5] | 1,2 [0,8; 1,9] |
| Нет имплантата | 30 (48,4%) | 0 (0%) | 594,6 [298,6; 3078,3] | 189,6 [172,5; 223,2] | 32 (51,6%) | 0 (0%) | 3,4 [2,3; 5,2] | 1,3 [0,9; 2,3] |
Продолжение таблицы 9
| Гормон | ПЛ | ТТГ | |||
| n (%) | мкМЕ/л, n=183-404 | n (%) | мкМЕ/мл, n=0,23-3,4 | ||
| р для межгруппового сравнения | 0,02 | 0,864 | 0,574 | 0,994 | |
| p для временной динамики | 0,02 | 0,009 | 0,02 | 0,001 | 0,409 |
Что касается остальных гормонов, то их динамика в течение всего периода наблюдения находилась в пределах нормальных значений, за исключением уровня тестостерона, который достоверно снизился на протяжении исследования в обеих группах, и более – в группе без имплантатов, находясь в контрольных точках в пределах нормы (таблицы 7, 10).
Таблица 10 – Доля пациенток с имплантатами и без, имевших до и через 12 месяцев после операций уровни гормонов выше нормы, n (%)
| Гормон | Точка контроля | Есть имплантат, n (%) | Нет имплантата, n (%) | р для межгруппового сравнения | p для временной динамики |
| Т3 | до опер. | 0 (0%) | 0 (0%) | – | – |
| 12 мес. | 0 (0%) | 0 (0%) | – | – | |
| ТТГ | до опер. | 9 (52,9%) | 32 (51,6%) | 0,574 | 0,001 |
| 12 мес. | 4 (6,2%) | 0 (0%) | |||
| Эстрадиол | до опер. | 3 (17,6%) | 7 (11,3%) | 0,502 | 0,502 |
| 12 мес. | 5 (7,8%) | 1 (6,7%) | |||
| Тестостерон | до опер. | 3 (17,6%) | 6 (9,7%) | 0,263 | 0,021 |
| 12 мес. | 2 (3,1%) | 0 (0%) |
Изменения концентраций каждого из гормонов в течение исследования представлены на рисунке 3а-e. Точки – медианы величин, вертикальные линии – 95% доверительный интервал.
График на рисунке 3а указывает на то, что уровни концентрации пролактина были значительно выше нормальных в начале наблюдения (у предоперационных пациенток), но вернулись в пределы нормальных значений к 12 месяцам. При этом медианы значений были выше и опустились ниже (то есть разница была значительнее) у пациенток без имплантатов. Изменения статистически значимы: для динамики изменения пролактина p<0,05.Штрих-пунктирная линия соответствует верхней границе нормы.
Рисунок 3а – Динамика уровней пролактина у исследуемых пациенток
В то же время график рисунка 3b указывает на повышение уровней концентрации тиреотропного гормона перед операциями на МЖ как у пациенток с имплантатами, так и без них. При этом медиана у пациенток с имплантатами была выше в начале наблюдения (у предоперационных пациенток), но вернулась в пределы нормальных значений к 12 месяцам примерно к одному уровню с пациентками без имплантатов. Изменения статистически значимы: для динамики ТТГ p<0,05.
Штрих-пунктирная линия соответствует верхней границе нормы.
Рисунок 3b – Динамика уровней тиреотропного гормона у исследуемых пациенток
Как видно из рисунка 3c, уровни трийодтиронина хоть и находились в пределах нормальных значений, за период наблюдения колебались разнонаправленно: у пациенток с имплантатами – с тенденцией к понижению, а без имплантатов – с тенденцией к повышению (рисунок 3c):
Штрих-пунктирная линия соответствует верхней границе нормы.
Рисунок 3c – Динамика уровней трийодтиронина у исследуемых пациенток
Что касается уровней эстрадиола, то они имели тенденцию к умеренному снижению, находясь в пределах нормальных значений (рисунок 3d):
Штрих-пунктирная линия соответствует верхней границе нормы.
Рисунок 3d – Динамика уровней эстрадиола у исследуемых пациенток
При этом уровни тестостерона как у пациенток с имплантатами, так и без них были в пределах нормы и снизились в динамике, с большей тенденцией к снижению у пациенток без имплантатов, что видно из рисунка 3e:
Штрих-пунктирная линия соответствует верхней границе нормы.
Рисунок 3e – Динамика уровней тестостерона у исследуемых пациенток
3.2 Результаты исследования параметров аутоиммунитета
Иммунная система в норме распознаёт собственные антигены и толерантно (то есть минимально-умеренно) отвечает на них, что служит одним из способов регуляции жизнедеятельности собственных клеток и обновления клеточных популяций, а также устранения продуктов апоптоза и тканевого дебриса. Лишь усиление аутоиммунных процессов выше нормы, а не сам факт их существования, характеризует аутоиммунную болезнь [8, 37].
Тот факт, что присутствие в крови индивида аутоантител еще не равнозначно какой-либо аутоиммунной патологии, был подтвержден при обширном анализе мировых данных по наличию у здоровых доноров аутоантител к ядерным антигенам [179].
В связи с этим, серопозитивными по тем или иным аутоантителам в нашем исследовании считались не просто случаи присутствия тех или иных аутоантител, а только случаи превышения верхних границ содержания аутоантител, свойственного здоровым донорам [182]. Статистически оценивалась динамика концентрации каждого вида определявшихся аутоантител на протяжении года (таблица 10).
Как видно из таблицы 11, перед операцией не отмечалось концентраций каких-либо аутоантител выше верхней границы нормы (ни в среднем в группах, ни индивидуально – у какой-либо из пациенток), то есть проявлялся лишь физиологический аутоиммунитет.
В таблице 11 не нашли отражения количественные данные скринингового иммунофлюоресцентного исследования маркерных по отношению к ряду ревматологических заболеваний аутоантител (НEр-2 тест). Причина в том, что еще на этапе пробного анализа выборки из 30 человек в сроки от начала исследования до полугода, мы не выявили статистически значимой динамики по данному показателю до и после операции, о чем сообщали ранее [255].
Таблица 11 – Динамика уровня аутоантител до и через 12 месяцев после операций (n=79)
| АТ | Точка контроля | Есть имплантат, Md [Q1; Q3] | Нет имплантата, Md [Q1; Q3] | p для межгруппового сравнения |
| p для внутригрупповой динамики | ||||
| TSHR-Ab, ME/l,N<1 | до опер. | 0,3 [0,2; 0,4] | 0,4 [0,3; 0,4] | -0,31 (0,29), p=0,291 |
| 12 мес. | 2,5 [2,1; 3,0] | 0,5 [0,5; 1,9] | 1,13 (0,26), p<0,001 | |
| -2,45 (0,30), p<0,001 | -1,01 (0,27), p<0,001 | |||
| TG-Ab, IU/ml, N<100 | до опер. | 12,9 [6,9; 22,7] | 9,6 [6,6; 18,5] | 0,08 (0,29), p=0,933 |
| 12 мес. | 13,6 [7,7; 36,2] | 11,8 [8,9; 23,7] | 0,11 (0,29), p=0,933 | |
| -0,05 (0,28), p=0,933 | -0,02 (0,29), p=0,933 | |||
| MCV-Ab, U/ml, N<20 | до опер. | 2,0 [1,5; 3,9] | 1,7 [1,2; 2,8] | 0,11 (0,28), p=0,680 |
| 12 мес. | 7,3 [3,6; 11,7] | 3,3 [1,3; 7,7] | 0,63 (0,28), p=0,050 | |
| -0,80 (0,27), p=0,013 | -0,28 (0,28), p=0,425 | |||
| Anti-β2-GР1 RU/ml, N<20 | до опер. | 5,2 [4,2; 9,5] | 4,7 [4,0; 5,8] | 0,11 (0,23), p=0,626 |
| 12 мес. | 3,7 [3,0; 4,7] | 3,9 [3,2; 4,9] | -0,26 (0,26), p=0,439 | |
| 0,61 (0,21), p=0,017 | 0,24 (0,24), p=0,439 | |||
| ACLA IgG U/ml, N<10 | до опер. | 1,7 [1,2; 2,9] | 1,5 [1,1; 2,8] | 0,19 (0,21), p=0,497 |
| 12 мес. | 3,6 [2,6; 4,3] | 4,0 [3,4; 4,4] | 0,09 (0,20), p=0,667 | |
| -0,67 (0,19), p<0,001 | -0,77 (0,19), p<0,001 | |||
| ACLA IgM U/ml, N<10 | до опер. | 1,3 [0,7; 2,5] | 1,5 [1,1; 2,3] | 0,10 (0,26), p=0,695 |
| 12 мес. | 3,4 [1,7; 5,5] | 1,9 [1,1; 2,8] | 0,19 (0,28), p=0,679 | |
| -0,28 (0,23), p=0,679 | -0,19 (0,26), p=0,679 | |||
| aAnV IgG, U/ml, N<5 | до опер. | 1,3 [1,0; 1,8] | 1,2 [1,0; 1,6] | 0,19 (0,23), p=0,456 |
| 12 мес. | 1,5 [1,0; 2,2] | 1,3 [1,0; 1,6] | 0,23 (0,23), p=0,456 | |
| -0,20 (0,21), p=0,456 | -0,16 (0,22), p=0,456 | |||
| aAnV IgM, U/ml, N<5 | до опер. | 1,2 [0,7; 2,1] | 1,4 [1,1; 2,2] | 0,14 (0,23), p=0,531 |
| 12 мес. | 2,1 [1,2; 3,1] | 1,6 [1,0; 2,5] | 0,16 (0,22), p=0,531 | |
| -0,34 (0,21), p=0,213 | -0,32 (0,20), p=0,213 | |||
| Примечание – опер. – операции, мес. – месяцы, другие аббревиатуры – как в тексте. Нормы здесь и в таблицах ниже даны по данным клиники Мейо: URL: https://www.mayocliniclabs.com (accessed 12.06.2021). | ||||
Из таблицы 11 видно, что в динамике в большинстве случаев титр разных аутоантител был стабильным или нарастающим. Статистически значимое изменение уровней аутоантител к году после операций было обнаружено для TSHR-Ab, MCV-Ab, Anti-β2-GР1 и ACLA IgG. Однако медианный уровень превысил норму только в отношении аутоантител к рецептору ТТГ (TSHR-Ab) и лишь у пациенток с силиконовым имплантатом (p<0,001).
Как видно из таблиц 11, 12 и рисунка 4, медианные уровни аутоантител к рецептору ТТГ (TSHR-Ab) у большинства пациенток к 6 месяцам превысили норму, хотя статистически значимым это было только у пациенток с имплантатами. Далее у этих же пациенток продолжился рост титра этих аутоантител до более чем двукратного, существенно превышающего верхнюю границу нормы. А у пациенток, оперированных без использования силикона, – наоборот, уровень данных аутоантител вернулся к нормальным значениям.
Таблица 12 – Доля пациенток с имплантатами и без, имевших до и через 12 месяцев после операций уровни аутоантител выше нормы (n=79)
| АТ | Точка контроля | Есть имплантат, n (%) | Нет имплантата, n (%) | р для межгруппового сравнения | р для временной динамики |
| TSHR-Ab | до опер. | 0 (0%) | 0 (0%) | 0,005 | 0,994 |
| 12 мес. | 50 (78,1%) | 5 (33,3%) | |||
| TG-Ab | до опер. | 2 (11,8%) | 3 (4,8%) | 0,277 | 0,886 |
| 12 мес. | 6 (9,4%) | 1 (6,7%) | |||
| MCV-Ab | до опер. | 0 (0%) | 1 (1,6%) | 0,561 | 0,558 |
| 12 мес. | 4 (6,2%) | 0 (0%) | |||
| Anti-β2-GР1 | до опер. | 6 (35,3%) | 5 (8,1%) | 0,149 | 0,153 |
| 12 мес. | 7 (10,9%) | 1 (6,7%) | |||
| ACLA IgG | до опер. | 1 (5,9%) | 0 (0%) | – | – |
| 12 мес. | 0 (0%) | 0 (0%) | |||
| ACLA IgM | до опер. | 1 (5,9%) | 1 (6,7%) | 0,900 | 0,945 |
| 12 мес. | 2 (3,1%) | 0 (0%) |
Продолжение таблицы 12
| АТ | Точка контроля | Есть имплантат, n (%) | Нет имплантата, n (%) | р для межгруппового сравнения | р для временной динамики |
| aAnV IgG | до опер. | 0 (0%) | 0 (0%) | – | – |
| 12 мес. | 0 (0%) | 0 (0%) | |||
| aAnV IgM | до опер. | 0 (0%) | 2 (3,2)% | 0,498 | 0,282 |
| 12 мес. | 2 (3,1%) | 1 (6,7%) | |||
| Примечание – опер. – операции, мес. – месяцы, другие аббревиатуры – как в тексте. | |||||
Штрих-пунктирная линия соответствует верхней границе нормы.
Рисунок 4 – Динамика уровня аутоантител к рецептору ТТГ у пациенток перед операцией и в разные сроки после нее
Этот график наглядно представляет данные таблиц 12, 13, которые показывают, что 78,1% пациенток с имплантатом в годовой точке контроля имели патологический уровень аутоантител к рецептору ТТГ, в то время как пациентки, оперированные без имплантатов, – нормальный их уровень. Таким образом, не только медианные значения, характеризующие напряженность аутореактивности
по отношению к рецептору ТТГ, превысили нормальный физиологический диапазон, но и количество серопозитивных по этим аутоантителам лиц стало статистически значимо больше у пациенток после силиконовой маммопластики (но не после иных операций на МЖ).
Таблица 13 – Доля пациенток с имплантатами и без, имевших на годовом контроле уровень TSHR-Ab выше нормы (n=79)
| Точка контроля | Имплантат | TSHR-Ab выше нормы | n | n всего | % | р для межгрупповой динамики |
| До опер. | да | нет | 17 | 17 | 100 | – |
| нет | нет | 62 | 62 | 100 | – | |
|
12 мес. | да | нет | 14 | 64 | 21,9 | <0,001 |
| да | да | 50 | 64 | 78,1 | <0,001 | |
| нет | нет | 10 | 15 | 66,7 | <0,001 | |
| нет | да | 5 | 15 | 33,3 | <0,001 | |
| Примечания – опер. – операции, мес. – месяцы, другие аббревиатуры – как в тексте. | ||||||
Изменения концентраций каждого из исследованных аутоантител в течение
12 мес. после операции представлены на рисунках 5a-5g. Точки – медианы величин, вертикальные линии – 95% доверительный интервал, штрих-пунктирные горизонтальные линии везде соответствуют верхней границе нормы соответствующих АТ.
Из графика на рисунке 5а следует, что уровни АТ к аннексину V IgG в точке 12 месяцев наросли минимально у всех пациенток, не достигая верхней границы нормы.
Концентрации АТ к аннексину V IgM также наросли к 12 месяцам, но не достигли уровня верхней границы нормы (рисунок 5b).
Штрих-пунктирная линия соответствует верхней границе нормы.
Рисунок 5а – Динамика уровня аутоантител IgG к аннексину V у исследуемых пациентокШтрих-пунктирная линия соответствует верхней границе нормы.
Рисунок 5b – Динамика уровня аутоантител IgМ к аннексину V у исследуемых пациенток
Уровни АТ к β2-гликопротеиду снижались, к 12 месяцу становясь ниже исходных (рисунок 5c).
Штрих-пунктирная линия соответствует верхней границе нормы.
Рисунок 5c – Динамика уровня аутоантител к β2-гликопротеиду у исследуемых пациенток
Концентрации АТ к кардиолипину IgG поднялись к 12-му месяцу наблюдения после ПО, но не превысили норму (рисунок 5d).
Штрих-пунктирная линия соответствует верхней границе нормы.
Рисунок 5d –Динамика уровня аутоантител IgG к кардиолипину у исследуемых пациенток
Концентрации АТ к кардиолипину IgM минимально повысились к 12 месяцам наблюдения, оставаясь в пределах физилогической нормы (рисунок 5e).
Штрих-пунктирная линия соответствует верхней границе нормы.
Рисунок 5e – Динамика уровня аутоантител IgМ к кардиолипину у исследуемых пациенток
Уровни АТ к тиреоглобулину колебались во всех точках исследования примерно на одном уровне, не достигая верхней границы нормы (рисунок 5f).
Штрих-пунктирная линия соответствует верхней границе нормы.
Рисунок 5f – Динамика уровня аутоантител к тиреоглобулину у исследуемых пациенток
Уровни АТ к модифицированному цитруллинированному виментину наросли к 12 месяцам исследования у пациенток с имплантатами, но не превысили нормального значения. У пациенток без имплантатов значимой динамики АТ не наблюдалось (рисунок 5g).Штрих-пунктирная линия соответствует верхней границе нормы.
Рисунок 5g – Динамика уровня аутоантител к цитрулинизированному виментину у исследуемых пациенток
Таким образом, тенденции колебаний титров АТ к разным аутоантигенам подтвердили как статистически значимое увеличение абсолютного числа серопозитивных пациенток, перенесших ПО с силиконовыми имплантатами, для аутоантител к рецептору ТТГ (таблицы 12, 13), так и превышение нормы по абсолютным концентрациям данных аутоантител более чем в 2 раза (таблица 11, рисунок 4).