Скоро защита?
Меню Услуги

Курсовая работа на тему «Вспомогательные вещества используемые в фармацевтической технологии, классификация и биофармацевтические аспекты использования»

или напишите нам прямо сейчас:

Написать в WhatsApp Написать в Telegram

Введение
1. Обзор литературы.
1.1. Вспомогательное вещество, как составная часть системы понятий фармацевтической науки
1.2. Проблема безопасности, эффективности и качества вспомогательных веществ, используемых для изготовления лекарственных средств
1.3. Особенности проблемы классификации вспомогательных веществ и их технологических функций
II.Стандартизация вспомогательных веществ с их безопасности
3.1. Дефиниция, производство и характеристика…
3.2. Количественное определение вспомогательных веществ.
3.3. Подход к стандартизации вспомогательных веществ
3.4. Технологические функции вспомогательных веществ, обеспечивающие эффективность лекарственного препарата и субстанции
3.5.Увеличение срока годности или обеспечение стабильности лекарственного препарата и субстанции
Заключение
Список литературы

 

Введение.

Основная характеристика лекарственного препарата, определяющая его применение в медицинской практике, складывается из трех составляющих: безопасность, эффективность и качество (ICH). Роль вспомогательных веществ в обеспечении этих свойств препаратов в настоящее время велика, поскольку их применение позволяет существенно расширить ассортимент лекарственных средств с различной заданной степенью биодоступности.В настоящее время в мире при производстве лекарственных препаратов используется более 500 наименований вспомогательных веществ и еще больше их смесей. Большая часть из них включена в национальные и межнациональные фармакопеи (Eur.Ph., Br.Ph., USP, JP) или национальные справочники (Physician’s Desk Reference, Vidal, Rote Liste, Fiedler Encyclopedia of Excipients, Japanese Pharmaceutical Excipi-ents, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Inactive Ingredients Guide’s of the FDA и другие). Разработаны и действуют национальные и межнациональные руководства по регулированию производства, дистрибуции и качества вспомогательных веществ на фармацевтических рынках зарубежных стран.
В Реестр лекарственных средств Российской Федерации включено только 63 наименования вспомогательных вещества, при этом часть из них давно не применяется при производстве лекарственных препаратов. В России отсутствует национальная номенклатура вспомогательных веществ, не всегда определены требования к их качеству и контролю, не разработан порядок их регулирования и обращения на фармацевтическом рынке.Международные фармацевтические организации (ICH, IPEC, FDA) предложили отнести вспомогательные вещества наряду с фармацевтическими субстанциями к особой градации веществ «для фармацевтического применения» и контроль их качества осуществлять по соответствующим фармакопейным статьям. В настоящее время между ведущими фармакопеями осуществляется гармонизация требований к качеству вспомогательных веществ.В России до сих пор большая часть вспомогательных веществ контролируется по ГОСТ и ТУ, в которых, как правило, отсутствует указание о возможности применения данного вещества в фармацевтической практике. В последнее время в производстве отечественных лекарственных препаратов часто используются вспомогательные вещества, не имеющие отечественных стандартов качества. Кроме того, отсутствуют методологические принципы их стандартизации.К вспомогательным веществам относятся различные классы веществ, общим для которых является обеспечение определенных технологических функций при изготовлении лекарственного препарата. Одним из требований к составу лекарственного препарата является функциональная обоснованность применения вспомогательных веществ (ICH, ЕС, FDA). Эмпирический подход, используемый для характеристики технологических функций вспомогательных веществ, привел к тому, что в разных странах используются разные термины для обозначения одной и той же функции и наоборот, один термин применяется для обозначения разных механизмов действия веществ. Отсутствие систематизации вышеуказанных функций является существенным препятствием в обосновании применения вспомогательных веществ в составе лекарственного средства.Таким образом, изучение качества вспомогательных веществ и их стандартизация являются актуальной проблемой фармацевтической науки на современном этапе её развития. Проблема эта многогранна и требует поэтапного решения. На первом этапе, с нашей точки зрения, необходимо разработать национальную номенклатуру вспомогательных веществ для фармацевтического применения, разработать методологию их стандартизации и провести систематизацию технологических функций.
Цель и задачи исследования.
Целью данного исследования является разработка методологического подхода создания национальной номенклатуры вспомогательных веществ для фармацевтического применения, методологических основ стандартизации данной группы веществ, а также систематизация их технологических функций.
Для решения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
— изучить проблему создания национальной номенклатуры вспомогательных веществ в разных странах для разработки формы национальной номенклатуры и критериев выбора вспомогательных веществ;
— изучить отечественные и международные требования к качеству вспомогательных веществ, обеспечивающие их безопасность, выработать методологический подход к их стандартизации и на примере ряда вспомогательных веществ показать возможность его применения;
— оценить технологические функции вспомогательных веществ в составе лекарственных средств и провести их систематизацию.

Вспомогательное вещество, как составная часть системы понятий фармацевтической науки.

Вспомогательные вещества — это дополнительные вещества, необходимые для придания лекарственному средству соответствующей лекарственной формы. Имеется и другое определение. Вспомогательное вещество (excipient) — любое вещество (за исключением лекарственных веществ), входящее в состав лекарственного препарата для придания ему необходимых свойств. [15] Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ. До недавнего времени к вспомогательным веществам предъявляли требования фармакологической и химической индифферентности. Однако выяснилось, что эти вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность лекарственных веществ: усиливать действие лекарственных веществ или снижать их активность, изменять характер действия под влиянием разных причин, а именно комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др. Биофармацевтические факторы, на которые оказывают влияние вспомогательные вещества, представлены на рисунке 1. [12]

Рисунок 1. Влияние вспомогательных веществ на эффективность и качество лекарственных препаратов

Таким образом, вспомогательные вещества позволяют регулировать константы фармакокинетики (изменение концентрации вещества во времени) и фармакодинамики (совокупность эффектов, вызываемых лекарством), повышая эффективность лекарственной терапии. [9] Например, мази, содержащие антибиотики и изготовленные на вазелине, в силу плохой резорбции малоэффективны. В данном случае необходима основа, включающая 6 частей вазелина и 4 части ланолина, которую и используют в настоящее время для изготовления многих мазей с антибиотиками. Пилюли с солями алкалоидов, например с атропина сульфатом, неэффективны, если в качестве вспомогательных веществ использовать порошки из лекарственного растительного сырья из-за прочной адсорбции алкалоидов растительной клетчаткой. [20] Правильным подбором вспомогательных веществ можно локализовать действие лекарственных средств. Например, для действия мази на эпидермис кожи используют вазелин, так как он не обладает способностью проникать в более глубокие слои кожи. Напротив, для таких лекарственных веществ, как гормоны, калия йодид, которые должны оказывать общее действие на организм, необходимо проникновение их через кожу, подкожную жировую клетчатку в кровяное русло. С этой целью в качестве мазевой основы используют соответс- твующие вещества, чаще всего их комбинации, которые повышают проницаемость клеточных мембран.
Вспомогательные вещества могут ускорять или замедлять всасывание лекарственных веществ из лекарственных форм, влиять на фармакокинетику. Например, диметилсульфоксид (ДМСО), добавленный в глазные капли, ускоряет проникновение антибиотиков в ткани глаза. [12] Использование же метилцеллюлозы (МЦ) позволяет удерживать лекарственные вещества в тканях длительное время, что обеспечивает пролонгированное действие, которое необходимо при многих хронических заболеваниях. Например, в офтальмологии при глаукоме используют глазные капли пилокарпина гидрохлорида, приготовленные только на воде. С целью поддержания лечебной концентрации применяют те же глазные капли, но с добавлением пролонгирующих компонентов: МЦ, поливинола и др.
Вспомогательные вещества оказывают влияние не только на терапевтическую эффективность лекарственного вещества, но и на физико-химические характеристики лекарственных форм в процессе их изготовления и хранения. Добавление различных стабилизирующих веществ обеспечивает высокую эффективность лекарственных препаратов в течение длительного времени, что имеет не только большое медицинское, но и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок годности лекарственных препаратов. Например, введение в состав таблеток нитроглицерина до 1% поливинилпирролидона значительно снижает пористость таблетки и, как следствие, способность нитроглицерина испаряться. В результате срок хранения таблеток в открытой упаковке повышается с 2 нед до нескольких месяцев. Использование в составе глазных капель консервантов (парабенов) увеличивает гарантию сохранения стерильности до 10 сут в условиях часто открываемой упаковки. [14] Таким образом, вспомогательные вещества являются обязательными ингредиентами почти всех лекарственных препаратов. Однако при использовании вспомогательные вещества вступают в контакт с органами и тканями организма, поэтому к ним предъявляются определенные требования. При этом необходимо учитывать, что многие вспомогательные вещества поступают от предприятий различных министерств и ведомств (химической, пищевой промышленности и др.), поэтому требования к вспомогательным веществам должны быть едиными.
В связи с тем что больные самостоятельно не могут проанализировать качество лекарственных препаратов, а также с учетом катастрофических последствий для здоровья из-за употребления некачественных лекарств, все вспомогательные вещества, используемые для изготовления лекарственных форм, должны быть разрешены к медицинскому применению соответствующей нормативной документацией: ГФ, ФС, ВФС. Использование веществ по ГОСТ или ТУ допускается, если имеется указание на применение данной квалификации вещества в фармакопейной статье на готовое лекарственное средство. [8] Требования, предъявляемые к вспомогательным веществам:
Вспомогательные вещества должны:
1. Соответствовать медицинскому назначению лекарственного препарата, т.е. обеспечивать проявление надлежащего фармакологического действия лекарственного средства с учетом его фармакокинетики.
2. Быть биологически безвредными и биосовместимыми с тканями организма, не оказывать аллергизирующего и токсического действий.
3. Придавать лекарственной форме требуемые свойства: структурно-механические, физико-химические и, следовательно, обеспечивать биодоступность. Вспомогательные вещества не должны оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства лекарственных препаратов: вкус, запах, цвет и др.
4. Быть химически или физико-химически совместимыми с лекарственными веществами, упаковочными и укупорочными средствами, а также с материалами технологического оборудования в процессе приготовления лекарственных препаратов и при их хранении.
5. Соответствовать степени микробиологической чистоты изготовляемого препарата по требованиям предельно допустимой микробной контаминации.
6. Иметь возможность подвергаться стерилизации, поскольку вспомогательные вещества иногда являются основным источником микробного загрязнения лекарственных препаратов.
7. Быть доступными и относительно дешевыми. [7]

Особенности проблемы классификации вспомогательных веществ и их технологических функций.

Все вспомогательные вещества классифицируют: по происхождению; химической структуре и в зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику лекарственных форм (рисунок 2). [11]

Рисунок 2. Классификация вспомогательных веществ
Природные вспомогательные вещества имеют преимущество по сравнению с синтетическими благодаря высокой биологической безвредности. Поэтому из всех вспомогательных веществ примерно 2/3 приходится на природные.
В настоящее время природные вспомогательные вещества используются в качестве формообразователей (наполнителей), связующих, пролонгаторов, корригенов вкуса и т.д. [6] Природные вспомогательные вещества имеют существенный недостаток — они подвержены микробной контаминации, поэтому лекарственные формы, особенно растворы, весьма склонны к утрате качества. Кроме того, в составе микрофлоры могут обнаруживаться не только условно-патогенные, но и патогенные микроорганизмы. В данном случае использование приемлемых методов стерилизации, добавление антимикробных веществ (консервантов) в значительной мере может снизить до предельно допустимых норм микробную контаминацию природных вспомогательных веществ.

Дефиниция, производство и характеристика

Раздел дефиниция предназначен для четкого определения стандартизуемого вещества, в нем приводится его название, структурная и эмпирическая формулы, брутто-формула, молекулярная масса. Содержание данного раздела согласуется с разделами 1-4, приведенными в ОСТ [10].Известно, что многие субстанции, особенно вспомогательные вещества, выпускаются на фармацевтический рынок под разными названиями: глюкоза и декстроза; вазелиновое масло, жидкий парафин или минеральное масло; полиоксиэтилена сорбитанмонолаурат, твин 20 или полисорбат 20 и другие. Структурная формула, брутто-формула и молекулярная масса вещества позволяют четко идентифицировать эти вещества, независимо от приведенного названия.Однако не все вспомогательные вещества имеют однозначную установленную структуру. В этом случае для них должны быть указаны составные части и/или способ получения (например, агар, алюминия моностеарат, аттапульгит, крахмал, ланолин и другие вещества).В четвертом издании Eur.Ph. изменена политика в отношении гидратов: в названии субстанций должна быть отражена степень гидратации независимо от того, какое количество гидратов данного вещества существует на фармацевтическом рынке. В предыдущих изданиях фармакопеи степень гидратации отражалась в названии только тех субстанций, которые имели разные степени гидратации (например, натрия сульфит безводный и натрия сульфит семиводный). Это правило применяется пока только к новым субстанциям с тем, чтобы не внести путаницу в существующие названия субстанций [7].В этом же разделе в отечественных и зарубежных фармакопейных статьях приведены нормы содержания вещества в субстанции, что также позволяет идентифицировать и различить субстанции, например, концентрированные кислоты или щелочи и их растворы, глицерин и 85 % раствор глицерина.В отличие от отечественных фармакопейных статей в зарубежные статьи включается информация о производстве субстанции. Источником получения субстанций может быть сырье растительного, животного или минерального происхождения. Они могут быть получены синтетическим, биохимическим или микробиологическим путем, ме -69 тодом экстракции или извлечения из сырья [6]. Например, аскорбиновую кислоту в начале XX получали только из животного сырья, позже — из растительного сырья, а в настоящее время — на рынке имеет обращение аскорбиновая кислота, полученная путем химического и микробиологического синтеза [9].Источниками получения глицерина могут быть животное или растительное сырье или он может быть синтезирован химическим путем [6].В фармацевтическом производстве используется крахмал, полученный из разного растительного сырья: рисовый, кукурузный, пшеничный, картофельный и маниоковый. Все указанные виды крахмалов имеют одинаковую химическую структуру, но различаются по технологическим свойствам. Так установлено, что рисовый крахмал лучше прессуется, чем другие виды крахмалов, поэтому обладает преимуществами при изготовлении таблеток прямым прессованием, но текучесть его значительно хуже, чем у других указанных видов крахмала [4].В USP включены два вида пектина: растительного происхождения (пектин) и полученный синтетическим путем (синтетический пектин) [4].Очевидно, что источник получения вещества должен быть включен в его название и/или зафиксирован в соответствующем разделе статьи, но, к сожалению, данный аспект качества субстанций не всегда находит отражение в отечественных нормативных документах. Данное требование реализовано нами при разработке проектов ФС «Кремния диоксид коллоидный водный» и «Кремния диоксид коллоидный безводный» [3].Сегодня можно отметить изменение акцента ответственности за качество субстанции: ответственность несет не только производитель лекарственного препарата, то есть потребитель субстанции, но и её производитель. Это требование очень важно, так как многие примеси, кото -70 рые попадают в субстанцию из используемого для её изготовления сырья и представляют опасность для человека, не всегда могут быть определены в готовом продукте. Оно является отражением позиции государства в отношении безопасности субстанции, поэтому должно быть включено в фармакопейную статью.Примером этого является тальк. В том случае, если тальк получен из депозитов, которые содержат связанные асбесты, он не должен быть использован в производстве лекарственных препаратов, о чем имеется указание в соответствующих зарубежных монографиях на тальк [7]. Изготовитель талька несет ответственность за его испытание на амфиболы и серпентины и отсутствие в нем асбестов. Указанное требование было также включено нами в проекте ФС «Тальк» [1].В связи с недавними событиями в животноводстве и птицеводстве сегодня рассматривается вопрос об ограничении животного сырья, как источника производства субстанций. В том случае, если субстанция может быть получена только из животного сырья, в нормативном документе на неё должна быть включена информация об этом и гарантия производителя субстанции о том, что используемые животные были здоровы [7].Очевидно, что растительное сырье, используемое для изготовления субстанций, также должно быть проконтролировано на отсутствие в нем пестицидов и радиоактивности [7]. К сожалению, сегодня в документах отсутствует какая-либо информация об отношении к использованию геномодифицированного сырья для изготовления субстанций.Как было показано в обзоре литературы () в состав простых субстанций, содержащих лабильные вещества, могут быть введены стабилизаторы химической структуры или консерванты. О возможности использования стабилизаторов в составе субстанции должно быть оговорено в фармакопейной статье, а в статье предприятия-изготовителя они должны быть четко указаны.Решение проблемы указания вспомогательных веществ в составе композиционных субстанций осложнено тем, что они очень часто составляют коммерческую тайну предприятия и входят в понятие «ноу-хау». Однако многие носители, используемые в составе указанных субстанций, имеют ограничения в применении в составе лекарственных форм. Например, р-циклодекстрин, часто входящий в состав комплексов включения [6], не должен использоваться для изготовления парентеральных лекарственных форм, так как при указанном пути введения он является очень токсичным и может привести пациента к летальному исходу. В этом случае в статье производителя субстанции необходимо указать носитель, поскольку он может оказаться небезопасным для организма человека в составе определенных лекарственных форм, или ограничить применение данной субстанции.В раздел «Характеристика» включены описание внешнего вида и растворимость субстанции, склонность её к полиморфным модификациям, отношение к воздействию воздуха и света, указание на гигроскопичность или выветриваемость, плавление с разложением и т.д.Этот раздел имеется как в зарубежных, так и в отечественных фармакопейных статьях, однако между ними существует различие в оценке значимости включенных в него показателей качества. По этой причине этот раздел представляет определенную сложность в плане гармонизации требований к качеству субстанций, в том числе и вспомогательных веществ.Внешний вид субстанции, её растворимость и полиморфизм взаимосвязаны и определяющим в них является полиморфная модификация субстанции, разрешенная к применению в фармацевтической практике.Впервые явление полиморфизма веществ отметил в 1788 г. немецкий химик М.Г.Клапорт, но тогда изменение физических характеристик веществ считалось редкой игрой природы [127]. С тех пор были проведены многочисленные исследования, особенно за последние сорок лет, и сегодня насчитывается более 10000 органических полиморфных соединений. По мнению Мак-Кроуна У. каждое соединение имеет различные полиморфные модификации и число модификаций, выявленных для данного соединения, является вопросом времени и применения аналитических средств исследования [7]. Vippagunta S.R., Brittain H.G., Grant D.J. и другие ученые утверждают, что современные достижения в компьютерной технологии позволяют предсказать возможные полиморфные модификации лекарственных веществ, исходя из структуры их молекул, а чувствительные аналитические методы позволяют понять природу полиморфизма и охарактеризовать различные кристаллические формы лекарственного вещества в лекарственной форме [2]. Действительно склонность к полиморфизму выявлена более чем у 70 % лекарственных веществ [7], но, несмотря на это, он до сих пор считается малоизученным вопросом [8].

Количественное определение вспомогательных веществ.

Ассортимент вспомогательных веществ постоянно расширяется, при этом совершенствуются и технологические возможности. К примеру, такие современные наполнители, как микрокристаллическая целлюлоза, благодаря химической чистоте и низкому влагосодержанию обеспечивают получение таблеток, характеризующихся высокой химической стойкостью и стабильностью окраски. Преимуществами использования поливинилпирролидона является легкая растворимость в воде и спирте, а также способность улучшать растворение и биодоступность лекарственных веществ (антибактериальных препаратов, анальгетиков, химиотерапевтических средств) за счет образования водорастворимых комплексов. В свою очередь дисперсные пленочные покрытия облегчают нанесение оболочки на хрупкие и непрочные таблетки, на гидрофобные лекарственные вещества, а также на таблетки, содержащие влаго- и светочувствительные субстанции. Помимо этого они способствуют увеличению срока годности препарата вследствие большей стабильности лекарственной формы [4].Кроме того, все большую актуальность приобретает применение в качестве вспомогательных веществ продуктов нанотехнологий (неорганических и полимерных наночастиц, нанолипосом, дендримеров и др.), обеспечивающих доставку действующего вещества и его необходимую концентрацию непосредственно в заданной области, существенно снижая при этом лекарственную нагрузку на другие органы и ткани. При этом не теряет актуальности вопрос их биодеградации и выведения из организма. Следует обратить особое внимание на проблему регулирования использования вспомогательных веществ при изготовлении лекарственных препаратов в условиях рыночной экономики. Если регулирование применения фармацевтических субстанций, которые прошли процедуру регистрации на территории Российской Федерации, осуществляется путем ведения их реестра, то, согласно разъяснению «О контроле качества вспомогательных веществ», вспомогательные вещества не подлежат государственной регистрации. В этой ситуации одним из способов регулирования рынка вспомогательных веществ, используемых для изготовления лекарственных препаратов на территории России и ввозимых на ее территорию, является утверждение национальной номенклатуры вспомогательных веществ. Перечень вспомогательных веществ, приложенный к вышеупомянутому разъяснению, не может рассматриваться в качестве национальной номенклатуры, т.к. в нем отсутствует более 150 наименований вспомогательных веществ, наиболее широко используемых отечественными производителями лекарственных препаратов.

Подход к стандартизации вспомогательных веществ.

В свою очередь изучение качества вспомогательных веществ и их стандартизация являются актуальной проблемой фармацевтической науки на современном этапе ее развития.
К вспомогательным относятся различные классы веществ, общим для которых является обеспечение определенных технологических функций при изготовлении лекарственных средств. Эмпирический подход, используемый для характеристики технологических функций вспомогательных веществ, привел к тому, что в разных странах использовались разные термины для обозначения одной и той же функции и наоборот, один термин применялся для обозначения разных механизмов действия веществ. Отсутствие систематизации вышеуказанных функций являлось существенным препятствием в обосновании применения вспомогательных веществ в составе лекарственных средств. [16] Долгое время вспомогательные вещества считались безопасными. Однако появившиеся в научной литературе публикации заставили пересмотреть их роль в обеспечении безопасности и эффективности лекарственных средств
В настоящее время в мире при производстве лекарственных средств используется более 500 наименований вспомогательных веществ и еще больше их смесей. Бóльшая часть из них включена в национальные и межнациональные фармакопеи и справочники. Также разработаны национальные и межнациональные руководства по регулированию производства, дистрибьюции и качества вспомогательных веществ на фармацевтических рынках зарубежных стран. [20] Международные фармацевтические организации (ICH, FDA, IPEC) предложили отнести вспомогательные вещества наряду с фармацевтическими субстанциями к особой градации веществ «для фармацевтического применения» и осуществлять контроль их качества по соответствующим фармакопейным статьям. В настоящее время между ведущими фармакопеями осуществляется гармонизация требований к качеству вспомогательных веществ на основании соответ¬ствующих технических регламентов [3].Отдельную проблему представляет стандартизация вспомогательных веществ функциональной группы наноматериалов, которые используются в таком перспективном направлении, как адресная доставка лекарственных средств. Прежде всего это связано с отсутствием единой между¬народной номенклатуры, а также ограниченными данными об их биологическом действии.
Неактивные — активны
Следует отметить, что современная фармация отказалась от преж¬него понимания вспомогательных веществ как индифферентных формообразователей. Сегодня известно, что вспомогательные вещества могут в значительной степени влиять на фармакологическую активность препаратов. В частности, они могут усиливать действие лекарственных средств либо снижать их активность, а также под влиянием разных факторов (комплексообразования, молекулярных реакций, интерференции и др.) изменять характер этого действия. Будучи своеобразной матрицей действующих веществ, вспомогательные вещества обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в зависимости от природы лекарственных средств и условий получения и хранения лекарственной формы способны вступать в более или менее сложные взаимодействия как с препаратами, так и с факторами окружающей среды (например, межтканевой жидкостью, содержимым пищеварительного тракта и т.д.). [22] Таким образом, вспомогательные вещества не являются индифферентными в том смысле, какой обычно вкладывается в это понятие. В зависимости от фармакотерапевтического случая и композиции препарата вспомогательные вещества могут выполнять роль активных субстанций, и напротив, вещества, обычно считающиеся действующими, — функцию вспомогательных. [18] Так, маннит, типичное вспомогательное вещество, в форме сиропа выполняет функцию действующего вещества, обеспечивая слабительный эффект. В то же время такие препараты, как витамин Е, уретан, антипирин, амидопирин и хинин, в соответствующих лекарственных формах выполняют роль типичных вспомогательных веществ в качестве антиокислителей (витамин Е) или применяются для увеличения растворимости и длительности действия ряда препаратов (уретан, амидопирин, антипирин, хинин). Все это свидетельствует о достаточной условности градации вспомогательных и действующих веществ.Весьма распространенное вспомогательное вещество — лактоза — так же, как и все другие, далеко не индифферентно. Так, в присутствии лактозы увеличивается скорость всасывания тесто¬стерона, уменьшается скорость всасывания пентобарбитала и снижается активность изониазида. При этом достаточно большая группа лекарственных веществ в композиции с лактозой теряет свою стабильность. [21] Недостаток отечественных активных фармакологических субстанций и вспомогательных веществ значительно снижает уровень и возможности разработок инновационных составов и технологий российских лекарственных форм. На сегодняшний день одним из приоритетных направлений развития России является развитие фармацевтической промышленности, о чем свидетельствует утверждение стратегической программы «Фарма 2020» приказом Минпромторга России от 23.10.2009 г. № 965.
Основная цель стратегии — повышение внутренней и внешней конкурентоспособности отечественных лекарственных средств. В связи с этим разработки, направленные на создание новых эффективных лекарственных препаратов и технологий являются первостепенными, важными и актуальными.Создание эффективных лекарственных средств, сочетающих в себе все необходимые требования, в том числе и пролонгирующий эффект, является процессом длительным и полифункциональным. Перспективными, с точки зрения терапевтического действия представляются лекарственные формы комбинированного состава, в которых важнейшую роль играют именно комбинации вспомогательных веществ. [15] Применение рациональных комбинаций вспомогательных веществ позволит:
— удлинить время контакта лекарственного средства с органами и тканями организма, что даст возможность предположить и удлинение фармакологического действия действующего вещества;
— создать более безопасные и эффективные лекарственные формы;
— разработать рациональные и экономически выгодные технологические схемы производства лекарственных препаратов. [19] В этой связи разработка перспективных составов и технологий лекарственных форм должна быть направлена на поиск новых технологических решений с целью повышения эффективности известных комбинаций вспомогательных веществ. Одним из решений этой проблемы является применение современных технологических методик обработки известных вспомогательных субстанций, а также разработка принципиально новых составов и комбинаций. Основная характеристика лекарственного препарата, определяющая его применение в медицинской практике, складывается из трех составляющих: безопасность, эффективность и качество. Роль вспомогательных веществ в обеспечении этих свойств препаратов в настоящее время велика, поскольку их применение позволяет существенно расширить ассортимент лекарственных средств с различной заданной степенью биодоступности.Долгое время вспомогательные вещества считались безопасными. Однако появившиеся в последние годы в научной печати публикации заставили пересмотреть их роль в обеспечении безопасности и эффективности лекарственного средства. [25] В настоящее время в мире при производстве лекарственных препаратов используется более 500 наименований вспомогательных веществ и еще больше их смесей. Большая часть из них включена в национальные и межнациональные фармакопеи (Eur.Ph., Br.Ph., USP, JP) или национальные справочники (Physician’s Desk Reference, Vidal, Rote Liste, Fiedler Encyclopedia of Excipients, Japanese Pharmaceutical Excipi-ents, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Inactive Ingredients Guide’s of the FDA и другие). Разработаны и действуют национальные и межнациональные руководства по регулированию производства, дистрибуции и качества вспомогательных веществ на фармацевтических рынках зарубежных стран. [24] В Реестр лекарственных средств Российской Федерации включено только 63 наименования вспомогательных вещества, при этом часть из них давно не применяется при производстве лекарственных препаратов. В России отсутствует национальная номенклатура вспомогательных веществ, не всегда определены требования к их качеству и контролю, не разработан порядок их регулирования и обращения на фармацевтическом рынке.Международные фармацевтические организации (ICH, IPEC, FDA) предложили отнести вспомогательные вещества наряду с фармацевтическими субстанциями к особой градации веществ «для фармацевтического применения» и контроль их качества осуществлять по соответствующим фармакопейным статьям. В настоящее время между ведущими фармакопеями осуществляется гармонизация требований к качеству вспомогательных веществ. [17] В России до сих пор большая часть вспомогательных веществ контролируется по ГОСТ и ТУ, в которых, как правило, отсутствует указание о возможности применения данного вещества в фармацевтической практике. В последнее время в производстве отечественных лекарственных препаратов часто используются вспомогательные вещества, не имеющие отечественных стандартов качества. Кроме того, отсутствуют методологические принципы их стандартизации.В 2005 г. Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития издано разъяснение «О контроле качества вспомогательных веществ» (от 13.07.2005 г. N 01И-343/05), в котором впервые указано, что «требования к качеству вспомогательных веществ, используемых в производстве лекарственных средств, не должны быть ниже фармакопейных». Это положение соответствует международной практике, согласно которой сегодня в процессе глобализации фармации и гармонизации требований в различных ее областях разрабатывается градация качества вещества «для фармацевтического применения». Поэтому последующее подведение требований к качеству вспомогательных веществ под технические стандарты (ТУ) не только противоречит международной практике, но и сделало фармакопейное качество вспомогательных веществ в данном документе пустым декларированием, не подкрепленным механизмом реализации, т.к. цели, требования и построение указанных и фармакопейных стандартов качества значительно различаются.Следует обратить особое внимание на проблему регулирования использования вспомогательных веществ при изготовлении лекарственных препаратов в условиях рыночной экономики. Если регулирование применения фармацевтических субстанций, которые прошли процедуру регистрации на территории Российской Федерации, осуществляется путем ведения их реестра, то, согласно разъяснению «О контроле качества вспомогательных веществ», вспомогательные вещества не подлежат государственной регистрации. В этой ситуации одним из способов регулирования рынка вспомогательных веществ, используемых для изготовления лекарственных препаратов на территории России и ввозимых на ее территорию, является утверждение национальной номенклатуры вспомогательных веществ. [5] Перечень вспомогательных веществ, приложенный к вышеупомянутому разъяснению, не может рассматриваться в качестве национальной номенклатуры, т.к. в нем отсутствует более 150 наименований вспомогательных веществ, наиболее широко используемых отечественными производителями лекарственных препаратов. [3].Согласно письму Росздравнадзора (№ 01И-61/07 от 29.01.2007) сведения в регистрационном досье об используемых вспомогательных веществах ограничиваются представлением сертификатов анализа. В настоящее время фармацевтическая отрасль осуществляет переход на формат CTD ? досье предполагает включение подробных сведений и данных об используемых ингредиентах: обоснование спецификации, описание методов анализа, данные по валидации аналитических методик, подтверждение безопасности используемых вспомогательных веществ животного происхождения и т.д. [4] Предполагается, что новая система не только ужесточит требования к качеству вспомогательных веществ, но и будет способствовать упорядочиванию существующих нормативных актов. Однако, к сожалению решить все существующие проблемы в области оценки качества вспомогательных веществ не удастся. Для этого необходимо создание на государственном уровне качественно новой системы стандартизации, характерной именно для рыночной системы развития экономики страны и гармонизированной с международными стандартами.

Технологические функции вспомогательных веществ, обеспечивающие эффективность лекарственного препарата и субстанции.

Как было показано в обзоре литературы, функциональное назначение применения вспомогательных веществ является одним из критериев безопасности и эффективности лекарственного средства на протяжении всего его срока годности.Исходя из назначения вспомогательных веществ , можно дать следующее определение технологической функции: это функция, которую выполняет вспомогательное вещество при изготовлении и хранении субстанции или лекарственной формы. [12] Одной из нерешенных задач в настоящее время является отсутствие общепринятой классификации технологических функций вспомогательных веществ. В учебной и научной литературе можно встретить описание некоторых элементов указанной систематизации. Однако отсутствие дефиниций терминов, используемых для обозначения технологических функций веществ, создает трудности в понимании их значений. В результате под одним и тем же термином подразумеваются разные механизмы действия вспомогательных веществ, и наоборот, разные термины используются для обозначения одного и того же механизма действия. Эмпирический подход, используемый в обозначении технологических функций веществ, также не способствует четкому обозначению механизма их действия .В последнее время наблюдается интенсивное развитие технологии лекарственных средств, разработаны новые технологические приемы, результатом которых явилось создание новых видов субстанций и новых лекарственных препаратов. Все это потребовало введение в практику вспомогательных веществ с новыми технологическими функциями [5].В процессе перехода от эмпирического способа создания лекарственной формы к научному обоснованию состава лекарственного препарата пересматривался механизм действия известных и давно применяемых вспомогательных веществ, и сейчас ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что технологические функции вспомогательных веществ связаны с их технологическими свойствами [4]. По данному вопросу накопился большой материал, требующий систематизации. Решению обозначенной проблемы посвящена данная глава.Основной целью приведенной в настоящей работе систематизации является разграничение терминов, используемых для обозначения технологических функций вспомогательных веществ, и максимальное приближение их к механизму действия веществ.Для удобства систематизации технологических функций необходимо было разделить их в группы. Очевидно, что одна и та же функция вспомогательного вещества может быть размещена не в одну, а в несколько групп, поэтому данное разделение следует рассматривать в качестве вспомогательного механизма систематизации.Известно, что основным назначением вспомогательных веществ является создание стабильных субстанции и лекарственного препарата с определенными внешними, органолептическими и биофармацевтическими свойствами, поэтому все технологические функции вспомогательных веществ можно разделить на 4 большие группы: [13] I. Обеспечивающие эффективность лекарственного препарата;
П. Увеличивающие срок годности лекарственного препарата или обеспечивающие его стабильность;
III. Корригирующие внешние, органолептические свойства лекарственного препарата и его физиологическую комфортность;
IV. Облегчающие и ускоряющие технологический процесс изготовления лекарственного препарата.
Нами была исключена группа формообразующих веществ, часто встречающаяся в учебной литературе, поскольку формообразование, как правило, есть результат совокупного действия нескольких вспомогательных веществ с разными технологическими функциями.

Увеличение срока годности или обеспечение стабильности лекарственного препарата и субстанции.

Стабильность агрегатной формы лекарственного препарата и субстанции является важным фактором их качества, но это понятие, в основном, нацелено на внешнее проявление физической стабильности дисперсной системы. Нас в большей степени интересует равномерность распределения лекарственного вещества в субстанции или дозированной форме.Известно, что практически все лекарственные формы и субстанции относятся к дисперсным системам, и равномерное распределение в них лекарственного вещества может быть достигнуто использованием особых технологических приёмов и применением вспомогательных веществ с определенными технологическими функциями, которые зависят от вида дисперсной системы. Вспомогательные вещества являются обязательными компонентами данной системы, так как выполняют функцию стабилизаторов полученной дисперсности. [17] Равномерное распределение лекарственного вещества в лекарственной форме очень тесно связано с агрегатной устойчивостью4 данной дисперсной системы. Однако это не одно и тоже, что можно продемонстрировать на примере порошков. Известно, что результатами дестабилизации порошков, как дисперсных систем, являются процессы расслоения и слеживаемости. В первом случае в порошке будет нарушено равномерное распределение одного компонента в другом, во втором случае в монолите, полученном в результате слеживаемости порошка, его компоненты могут быть распределены равномерно, но масса порошка будет неудобна для выполнения дальнейших технологических процессов (расфасовка, таблетирование и т.д.).В данном подразделе будут рассмотрены технологические функции вспомогательных веществ, которые обеспечивают стабильность равномерного распределения вещества в дисперсной системе, а технологические функции, направленные на препятствие слеживаемости.
Очевидно, что технологические функции вспомогательных веществ зависят от вида дисперсной системы лекарственной формы, которую мы рассмотрим более подробно.Известно, что порошками называются высококонцентрированные дисперсные системы, в которых дисперсной фазой являются твердые частицы, а дисперсной средой — воздух или другой газ (Т/Г) [23].Причиной дестабилизации порошков являются процессы когезии, адгезии и аутогезии [13].Когезия определяет связь между молекулами внутри тела в пределах одной фазы, т.е. прочность конденсированных тел и их способность противодействовать внешнему воздействию. Величина когезии определяет такую важную характеристику порошка, как его насыпную массу.Известно, что насыпная масса — это масса порошка, который занимает единичный объем при свободном его заполнении (свободная упаковка частиц). Именно этот показатель качества сегодня широко используется для характеристики технологических свойств порошков [2]. Чем больше когезионные силы между частицами порошка, тем сильнее связь между ними и они хаотичнее распределены по объему формы и тем больше объем свободной упаковки и соответственно меньше насыпная масса. Если когезия мала, то малы силы сцепления, порошок лучше уплотняется под действием силы тяжести и объем свободной упаковки частиц оказывается небольшим.Адгезия — явление соединения приведенных в контакт поверхностей конденсированных фаз, например, взаимодействие частиц порошка со стенками емкости, в которой они находятся, или поверхностью оборудования, используемого для фасовки или таблетирования порошка. Адгезия обуславливает прилипание, и чем она больше, тем сложнее бороться с прилипанием порошка к стенкам технологического оборудования.Частным случаем адгезии является аутогезия — сцепление одинаковых по составу и строению частиц.Аутогезия определяется, главным образом, природой и силой взаимодействия между частицами порошка. Основной вклад в это взаимодействие вносят межмолекулярное притяжение и электростатическое отталкивание.Электростатическое отталкивание связано с появлением заряда на поверхности частиц при перемещении их друг относительно друга и соударений. Очевидно, чем больше точек соприкосновения частиц, тем больше поверхность контакта и меньше удельная поверхность. Например, считается, что для сферических частиц число точек контакта не превышает 12 [23].Интенсификация процессов, протекающих на поверхности частиц порошка, зависит от удельной площадь межфазной поверхности (SyA), которая в свою очередь зависит от размера взаимодействующих частиц.Результатом преимущества тех или иных сил взаимодействия будет либо расслоение, либо агрегирование порошка.Критерием агрегируемости порошка служит критический размер частиц (do,Kp), при котором сила связи между частицами (FCB) становится равной силе тяжести. Для высокодисперсных порошков критический размер составляет около 100 мкм, для увлажненных порошков, в которых существенную роль играют капиллярные силы, значение do,Kp на порядок выше [13].Уменьшение размера частиц ниже критического значения приводит к самопроизвольному образованию пространственных структур. Такие порошки являются связнодисперсными. Если диаметр частиц порошка гораздо больше d0,Kp, то такие порошки называются свободнодисперсными.Поскольку в связнодисперсных порошках частицы сцеплены между собой, то система обладает некоторой структурой, которая сохраняется достаточно долго. В свободнодисперсных порошках частицы не связаны между собой и сопротивление сдвигу обусловлено только на -216 личием трения между ними. Очевидно, что свободнодисперсные порошки обладают более высокой текучестью, чем связнодисперсные. В таких порошках, состоящих из нескольких компонентов, частицы дисперсной фазы, особенно имеющие разный размер, при хранении могут расслаиваться.Для предотвращения расслоения и равномерного распределения лекарственного или вспомогательного вещества в массе порошка (субстанции, дозированной форме) используется носитель (carrying agent), т.е. вещество, выполняющее функцию несущей фазы.В качестве носителей используются вещества, различающиеся по своей химической природе. Свою функцию они выполняют за счет образования непрочных связей с молекулами лекарственного или другого вспомогательного вещества. Чаще всего носители используются при изготовлении композиционных субстанций .В настоящее время можно выделить матричные, полимерные твердодисперсные, биорастворимые полимерные, липидные и неорганические носители.В качестве матричных носителей используются натрия карбокси-метилцеллюлоза [11], натрия альгинат [17], агар [14], полисульфи-рованная смола [20], интерполимерный комплекс полиметакриловой кислоты и полиэтиленгликоля [23], сополимер акриловой кислоты и Р-циклодекстин . Матричные носители используются также в качестве основы для изготовления матричных таблеток с контролируемым высвобождением лекарственного вещества (в этом случае их называют гидрофильные матрицы) , комплексов включения или «соединения включения» и микрокапсул . Их, как правило, готовят простым смешением носителя и вещества или растворением обоих компонентов системы в подходящем растворителе [12].В последнее время субстанции многих лекарственных веществ выпускаются на рынок в виде твердых дисперсий (дисперсия вещества в водорастворимом носителе), в которых в качестве носителя используются полиэтиленгликоль 4000 [21] или полиэтиленгликоль 1500 [6], поливинилпирролидон [9], гидроксипропилметилцеллюлоза [6], поливиниловый спирт [4], сочетание поливинилового спирта с вшшлацетатом [4], фосфатидилхолина с лактозой [9], ме-тилцеллюлозы и карбоксивинилового полимера [3], окисленная целлюлоза [8] и другие вещества. Известно, по крайне мере, три способа приготовления твердых дисперсий: расплавление лекарственного вещества с носителем [9], растворение [8] и комбинирование растворения и расплавления [9].В составе наночастиц и микрочастиц функцию носителя выполняют биорастворимый полимер (biodegradable polymer): поли-(є-капролактон) [5] или глицериновые липиды (glyceride lipides): глицерина моностеарат, глицерина дистеарат, трипальмнтин, полоксамер 407 [7], компритол (compritol) [4].В качестве неорганического носителя используются кальция силикат [4], магния алюмосиликат, кремния диоксид [6].

 

Заключение.

1. Предложено расширить содержание термина «вспомогательное вещество» с учетом современной специфики его применения в фармацевтическом производстве: это вещество, иное, чем активное (лекарственное) вещество, используемое для изготовления дозированной формы (лекарственная форма и вспомогательная дозированная форма), а также субстанции с целью её стабилизации или придания ей особых технологических или органолептических свойств.
2. Изучена проблема создания национальной номенклатуры вспомогательных веществ, применяемых для производства лекарственных препаратов. Предложен методологический подход к её созданию, основанный на анализе отечественных, зарубежных фармакопей и отечественных разработок лекарственных препаратов; выборе критериев, по которым вещество может быть включено в национальную номенклатуру вспомогательных веществ. Впервые предложено использовать нормы ДСП для ограничения применения вспомогательных веществ в составе лекарственных форм для перорального применения, а также для разграничения функций субстанций двойного назначения.
3. Показано, что одним из следствий процесса глобализации фармации является создание особой градации качества вещества «для фармацевтического применения», в которую, наряду с фармацевтическими субстанциями, входят вспомогательные вещества. Контроль их качества должен осуществляться по фармакопейным статьям.
4. Впервые сформулирована трехуровневая система стандартизации субстанции, характерная для рыночной системы развития экономики страны. Определены подходы к формированию требований к качеству вспомогательных веществ и фармацевтических субстанций на каждом уровне их стандартизации.
5. Установлено, что на фармацевтическом рынке вещество может существовать в виде различных рыночных форм, отличающихся друг от друга по полиморфным модификациям, профилю примесей, отсутствием или наличием, а также природой стабилизатора; для обозначения этих форм предложено использовать термин «субстанция».
6. Показана возможность осуществления разработки фармакопейных стандартов качества на вспомогательное вещество не только путем сравнения требований нормативных документов на данное вещество (стандартизация по горизонтали), но и путем дополнительного анализа требований нормативных документов к качеству родственных по структуре веществ (стандартизация по вертикали). Указанный способ использован для стандартизации железа оксидов, натрия метабисульфите и калия метабисульфите, а также производных ПГБК.
7. Предложен методологический подход к гармонизации фармакопейных методик определения примесей в субстанциях и лекарственных препаратах. Его правильность продемонстрирована на примере разработки 2 проектов ОФС по испытанию на соли железа и тяжелых металлов.
8. Предложен методологический подход выбора методик количественного определения, с помощью которого при минимальном количестве опытов можно получить их валидационные характеристики и провести сравнение методик между собой. Впервые использована линия тренда для оценки правильности методики.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

  1. Аляутдин, Р.Н. Фармакология. Руководство к практическим занятиям. Учебное пособие для студентов учреждений среднего профессионального образования, обучающихся по специальностям 060108.51 и 060108.52 «Фармация» по дисциплине «Фармакология» / Р.Н. Аляутдин. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. — 401 c.
  2. Багирова, В.Л. Управление и экономика фармации: Учебник / В.Л. Багирова. — М.: Медицина, 2018. — 268 c.
  3. Борисова, О.А. Особенности педиатрической фармации. Фармацевтическая технология и фармакологические аспекты. Учебное пособие / О.А. Борисова. — М.: СпецЛит, 2014. — 910 c.
  4. Лазарева, М. Н. Латинский язык и терминология фармации. Учебное пособие: моногр. / М.Н. Лазарева, М.Н. Нечай. — М.: КноРус, 2016. — 564 c.
  5. Лазарева, М.Н. Латинский язык и терминология фармации / М.Н. Лазарева. — М.: КноРус, 2016. — 773 c.
  6. Молчанов, Геннадий Иванович Фармацевтические технологии: современные электрофизические биотехнологии в фармации. Учебное пособие / Молчанов Геннадий Иванович. — М.: Альфа-М, 2016. — 550 c.
  7. Петрова, Галина Всеволодовна Фармацевтическая латинская терминология. Учебное пособие для студентов специальности «Фармация». Гриф УМО по медицинскому образованию / Петрова Галина Всеволодовна. — М.: Медицинское Информационное Агентство (МИА), 2014. — 731 c.
  8. Рассел, Джесси Фармация / Джесси Рассел. — М.: VSD, 2017. — 808 c.
  9. Серафим, Сидоров Рассвет бесконечной жизни. Учебник Тибетской медицины. Пособие для желающих изучать тибетскую медицину и фармацию. Первый (подготовительный) курс / Сидоров Серафим. — М.: Золотое Сечение, 2018. — 666 c.
  10. Синева, Т. Д. Особенности педиатрической фармации. Фармацевтическая технология и фармакологические аспекты / Т.Д. Синева, О.А. Борисова. — М.: СпецЛит, 2014. — 560 c.
  11. Склярова, Е. К. История фармации. Учебник / Е.К. Склярова, Л.В. Жаров, Т.Г. Дергоусова. — М.: Феникс, 2015. — 320 c.
  12. Склярова, Е. К. История фармации. Учебное пособие / Е.К. Склярова, Л.В. Жаров, Т.Г. Дергоусова. — М.: Феникс, 2016. — 240 c.
  13. Склярова, Е.К. История фармации / Е.К. Склярова. — М.: Феникс, 2016. — 876 c.
  14. Сливкин, А.И. Фармацевтическая технология. Высокомолекулярные соединения в фармации и медицине / А.И. Сливкин. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. — 967 c.
  15. Термины в фармакологии и фармации. Словарь / И.С. Чекман и др. — М.: Выща школа, 2018. — 208 c.
  16. Управление и экономика фармации / Под редакцией В.Л. Багировой. — Москва: СИНТЕГ, 2014. — 720 c.
  17. Управление и экономика фармации. В 4 томах. Том 3. Экономика аптечных организаций. — М.: Академия, 2018. — 432 c.
  18. Управление и экономика фармации. Фармацевтическая деятельность. Организация и регулирование. — М.: Академия, 2016. — 384 c.
  19. Управление и экономика фармации. Экономика аптечных организаций. — М.: Академия, 2016. — 432 c.
  20. Чернов, Н.Н. Биохимия. Практикум для студентов специальностей «Лечебное дело» и «Фармация» / Н.Н. Чернов. — М.: Феникс, 2017. — 171 c.
  21. Шварц, Геннадий Яковлевич Энциклопедический словарь терминов фармакологии, фармакотерапии и фармации / Шварц Геннадий Яковлевич. — М.: Литтерра (Litterra), 2018. — 333 c.
  22. Щавелёв, С. П. Очерки истории фармации. Выпуск 2. Фармация Античности, Средневековья и раннего Нового времени / С.П. Щавелёв. — М.: Флинта, 2016. — 372 c.
  23. Экономика и организация фармации. Учебник для студентов учреждений среднего профессионального образования. — М.: Академия (Academia), 2016. — 229 c.
  24. Яковлев, Игорь Профилактическая фармация / Игорь Яковлев. — М.: LAP Lambert Academic Publishing, 2017. — 212 c.
  25. Полимеры в фармации / ред. А.И. Тенцова, др.. — М.: Медицина, 2015. — 256 c.

 

или напишите нам прямо сейчас:

Написать в WhatsApp Написать в Telegram

Комментарии

Оставить комментарий

 

Ваше имя:

Ваш E-mail:

Ваш комментарий

Валера 14 минут назад

добрый день. Необходимо закрыть долги за 2 и 3 курсы. Заранее спасибо.

Иван, помощь с обучением 21 минут назад

Валерий, здравствуйте! Мы можем Вам помочь. Прошу Вас прислать всю необходимую информацию на почту и написать что необходимо выполнить. Я посмотрю описание к заданиям и напишу Вам стоимость и срок выполнения. Информацию нужно прислать на почту info@дцо.рф

Fedor 2 часа назад

Здравствуйте, сколько будет стоить данная работа и как заказать?

Иван, помощь с обучением 2 часа назад

Fedor, здравствуйте! Мы можем Вам помочь. Прошу Вас прислать всю необходимую информацию на почту и написать что необходимо выполнить. Я посмотрю описание к заданиям и напишу Вам стоимость и срок выполнения. Информацию нужно прислать на почту info@дцо.рф

Алина 4 часа назад

Сделать презентацию и защитную речь к дипломной работе по теме: Источники права социального обеспечения

Иван, помощь с обучением 4 часа назад

Алина, здравствуйте! Мы можем Вам помочь. Прошу Вас прислать всю необходимую информацию на почту и написать что необходимо выполнить. Я посмотрю описание к заданиям и напишу Вам стоимость и срок выполнения. Информацию нужно прислать на почту info@дцо.рф

Алена 7 часов назад

Добрый день! Учусь в синергии, факультет экономики, нужно закрыт 2 семестр, общ получается 7 предметов! 1.Иностранный язык 2.Цифровая экономика 3.Управление проектами 4.Микроэкономика 5.Экономика и финансы организации 6.Статистика 7.Информационно-комуникационные технологии для профессиональной деятельности.

Иван, помощь с обучением 8 часов назад

Алена, здравствуйте! Мы можем Вам помочь. Прошу Вас прислать всю необходимую информацию на почту и написать что необходимо выполнить. Я посмотрю описание к заданиям и напишу Вам стоимость и срок выполнения. Информацию нужно прислать на почту info@дцо.рф

Игорь Петрович 10 часов назад

К утру необходимы материалы для защиты диплома - речь и презентация (слайды). Сам диплом готов, пришлю его Вам по запросу!

Иван, помощь с обучением 10 часов назад

Игорь Петрович, здравствуйте! Мы можем Вам помочь. Прошу Вас прислать всю необходимую информацию на почту и написать что необходимо выполнить. Я посмотрю описание к заданиям и напишу Вам стоимость и срок выполнения. Информацию нужно прислать на почту info@дцо.рф

Инкогнито 1 день назад

У меня есть скорректированный и согласованный руководителем, план ВКР. Напишите, пожалуйста, порядок оплаты и реквизиты.

Иван, помощь с обучением 1 день назад

Инкогнито, здравствуйте! Мы можем Вам помочь. Прошу Вас прислать всю необходимую информацию на почту и написать что необходимо выполнить. Я посмотрю описание к заданиям и напишу Вам стоимость и срок выполнения. Информацию нужно прислать на почту info@дцо.рф

Илья 1 день назад

Здравствуйте) нужен отчет по практике. Практику прохожу в доме-интернате для престарелых и инвалидов. Все четыре задания объединены одним отчетом о проведенных исследованиях. Каждое задание направлено на выполнение одной из его частей. Помогите!

Иван, помощь с обучением 1 день назад

Илья, здравствуйте! Мы можем Вам помочь. Прошу Вас прислать всю необходимую информацию на почту и написать что необходимо выполнить. Я посмотрю описание к заданиям и напишу Вам стоимость и срок выполнения. Информацию нужно прислать на почту info@дцо.рф

Alina 2 дня назад

Педагогическая практика, 4 семестр, Направление: ППО Во время прохождения практики Вы: получите представления об основных видах профессиональной психолого-педагогической деятельности; разовьёте навыки использования современных методов и технологий организации образовательной работы с детьми младшего школьного возраста; научитесь выстраивать взаимодействие со всеми участниками образовательного процесса.

Иван, помощь с обучением 2 дня назад

Alina, здравствуйте! Мы можем Вам помочь. Прошу Вас прислать всю необходимую информацию на почту и написать что необходимо выполнить. Я посмотрю описание к заданиям и напишу Вам стоимость и срок выполнения. Информацию нужно прислать на почту info@дцо.рф

Влад 3 дня назад

Здравствуйте. Только поступил! Операционная деятельность в логистике. Так же получается 10 - 11 класс заканчивать. То-есть 2 года 11 месяцев. Сколько будет стоить семестр закончить?

Иван, помощь с обучением 3 дня назад

Влад, здравствуйте! Мы можем Вам помочь. Прошу Вас прислать всю необходимую информацию на почту и написать что необходимо выполнить. Я посмотрю описание к заданиям и напишу Вам стоимость и срок выполнения. Информацию нужно прислать на почту info@дцо.рф

Полина 3 дня назад

Требуется выполнить 3 работы по предмету "Психология ФКиС" за 3 курс

Иван, помощь с обучением 3 дня назад

Полина, здравствуйте! Мы можем Вам помочь. Прошу Вас прислать всю необходимую информацию на почту и написать что необходимо выполнить. Я посмотрю описание к заданиям и напишу Вам стоимость и срок выполнения. Информацию нужно прислать на почту info@дцо.рф

Инкогнито 4 дня назад

Здравствуйте. Нужно написать диплом в короткие сроки. На тему Анализ финансового состояния предприятия. С материалами для защиты. Сколько будет стоить?

Иван, помощь с обучением 4 дня назад

Инкогнито, здравствуйте! Мы можем Вам помочь. Прошу Вас прислать всю необходимую информацию на почту и написать что необходимо выполнить. Я посмотрю описание к заданиям и напишу Вам стоимость и срок выполнения. Информацию нужно прислать на почту info@дцо.рф

Студент 4 дня назад

Нужно сделать отчёт по практике преддипломной, дальше по ней уже нудно будет сделать вкр. Все данные и все по производству имеется

Иван, помощь с обучением 4 дня назад

Студент, здравствуйте! Мы можем Вам помочь. Прошу Вас прислать всю необходимую информацию на почту и написать что необходимо выполнить. Я посмотрю описание к заданиям и напишу Вам стоимость и срок выполнения. Информацию нужно прислать на почту info@дцо.рф

Олег 5 дня назад

Преддипломная практика и ВКР. Проходила практика на заводе, который занимается производством электроизоляционных материалов и изделий из них. В должности менеджера отдела сбыта, а также занимался продвижением продукции в интернете. Также , эту работу надо связать с темой ВКР "РАЗРАБОТКА СТРАТЕГИИ ПРОЕКТА В СФЕРЕ ИТ".

Иван, помощь с обучением 5 дня назад

Олег, здравствуйте! Мы можем Вам помочь. Прошу Вас прислать всю необходимую информацию на почту и написать что необходимо выполнить. Я посмотрю описание к заданиям и напишу Вам стоимость и срок выполнения. Информацию нужно прислать на почту info@дцо.рф

Анна 5 дня назад

сколько стоит вступительные экзамены русский , математика, информатика и какие условия?

Иван, помощь с обучением 5 дня назад

Анна, здравствуйте! Мы можем Вам помочь. Прошу Вас прислать всю необходимую информацию на почту и написать что необходимо выполнить. Я посмотрю описание к заданиям и напишу Вам стоимость и срок выполнения. Информацию нужно прислать на почту info@дцо.рф

Владимир Иванович 5 дня назад

Хочу закрыть все долги до 1 числа также вкр + диплом. Факультет информационных технологий.

Иван, помощь с обучением 5 дня назад

Владимир Иванович, здравствуйте! Мы можем Вам помочь. Прошу Вас прислать всю необходимую информацию на почту и написать что необходимо выполнить. Я посмотрю описание к заданиям и напишу Вам стоимость и срок выполнения. Информацию нужно прислать на почту info@дцо.рф

Василий 6 дней назад

сколько будет стоить полностью закрыть сессию .туда входят Информационные технологий (Контрольная работа, 3 лабораторных работ, Экзаменационный тест ), Русский язык и культура речи (практические задания) , Начертательная геометрия ( 3 задачи и атестационный тест ), Тайм менеджмент ( 4 практических задания , итоговый тест)

Иван, помощь с обучением 6 дней назад

Василий, здравствуйте! Мы можем Вам помочь. Прошу Вас прислать всю необходимую информацию на почту и написать что необходимо выполнить. Я посмотрю описание к заданиям и напишу Вам стоимость и срок выполнения. Информацию нужно прислать на почту info@дцо.рф

Марк неделю назад

Нужно сделать 2 задания и 1 итоговый тест по Иностранный язык 2, 4 практических задания и 1 итоговый тест Исследования рынка, 4 практических задания и 1 итоговый тест Менеджмент, 1 практическое задание Проектная деятельность (практикум) 1, 3 практических задания Проектная деятельность (практикум) 2, 1 итоговый тест Проектная деятельность (практикум) 3, 1 практическое задание и 1 итоговый тест Проектная деятельность 1, 3 практических задания и 1 итоговый тест Проектная деятельность 2, 2 практических заданий и 1 итоговый тест Проектная деятельность 3, 2 практических задания Экономико-правовое сопровождение бизнеса какое время займет и стоимость?

Иван, помощь с обучением неделю назад

Марк, здравствуйте! Мы можем Вам помочь. Прошу Вас прислать всю необходимую информацию на почту и написать что необходимо выполнить. Я посмотрю описание к заданиям и напишу Вам стоимость и срок выполнения. Информацию нужно прислать на почту info@дцо.рф