Страницы 1 2 3

Введение

Сифилис – заболевание, представляющее одну из серьезных проблем медицины, характеризующееся достаточно высоким числом регистрируемых больных, медико-социальной значимостью, трудностями в диагностике и лечении.

Особенностями течения сифилиса в настоящее время является уменьшение реакции лимфатической системы на внедрение в организм бледной трепонемы, увеличение атипичных и осложненных форм твердого шанкра, увеличение числа больных с изолированными проявлениями сифилитической инфекции.

В последние годы все чаще стали отмечаться неудачи в лечении больных сифилисом, приводящие к увеличению случаев серорезистентности. Данный феномен после лечения сифилитической инфекции является актуальной проблемой не только современной сифилидологии, но и иммунологии.

Основные механизмы развития инфекционного процесса при сифилисе связаны с иммунными реакциями, исследование которых при сифилисе актуально, и необходимо для создания модели взаимодействия возбудителя и иммунной системы.

Знание особенностей иммунных реакций при различных клинических формах инфекций способствует улучшению диагностики и лечения, а также необходимо для разработки «иммунологических критериев» излеченности больных сифилисом, так как вопросы серологической резистентности после лечения сифилиса трактуются неоднозначно.

Актуальность выбранной темы исследования заключается в том, что среди социально значимых заболеваний, передаваемых преимущественно половым путем, одну из важнейших позиций в течение длительного времени занимает сифилис. Это обусловлено особенностями клинического течения патологического процесса при сифилисе с постепенным вовлечением и поражением практически систем органов макроорганизма, тяжестью развивающихся при этом воспалительных изменений в тканях, сопровождающихся нарушением функции отдельных органов, развитием тяжелых осложнений и опасностью летального исхода [13].

Цель данного исследования: оценить адаптивные возможности организма людей, болеющих антропонозным заболеванием на примере сифилиса

Задачи исследования:

1. Изучить научную литературу по данному вопросу;
2. Проанализировать изменения организма при инфицировании бледной трепонемой с помощью содержащие индекса функциональных  замедление изменений (ИФИ).
3. Рассмотреть адаптивные возможности организма при заражении сифилисом, изучив клинические анализы крови на разных стадиях сифилиса.

Объект исследования: Люди больные сифилисом, реакция организма на внедрение возбудителя.

Предмет исследования: оценка адаптивных возможностей организма в условиях заражения сифилисом первичный, вторичный, третичный.

Глава 1. Теоретические аспекты адаптивных возможностей организма людей, болеющих сифилисом

1.1 Общие вопросы и основные характеристики сифилиса

Родина сифилиса – это центральная Америка, из Америки сифилис был завезен в Европу матросами Колумба.

Сифилис – это инфекционное заболевание, вызываемое бледной трепонемой (бактерией Treponema pallidum).

Сифилис – хроническое венерическое заболевание с циклическим течением, поражающее все органы и ткани организма. Возбудитель – семейство Spirochaetaceae, род Treponema, вид: Tr. pallidum («бледная трепанема»).

Сифилис передается преимущественно половым путем, характеризуется волнообразным прогрессирующим течением с чередованием манифестных и скрытых периодов, разнообразными клиническими проявлениями и полиорганными поражениями [Ройтман].

Сифилис относится к группе антропонозных заболеваний; исходным источником инфекции всегда является больной человек с активной формой заболевания.

Наибольшую опасность в эпидемиологическом плане представляют больные ранним сифилисом, так как в жидком отделяемом клинических проявлений больного на коже и слизистых оболочках содержится большое количество возбудителей инфекции.

При поздних же формах сифилиса клинические проявления на коже характеризуются появлением гиперреактивных инфильтративно-воспалительных элементов (гуммы и узелки), при которых возбудитель заболевания в ткани элементов присутствует в малых количествах. В связи с этим роль больных поздними формами сифилиса в распространении инфекции незначительна.

Бледная трепонема была открыта в 1905 году Шаудином и Хоффманом (F. Schaudinn и Е. Hoffman) и получила свое название из-за слабой способности воспринимать окраску лабораторными красителями. В активном патогенном состоянии она имеет диаметр 0,2-0,4 мкм и длину от 6 до 14 мкм.

В организме человека размножается поперечным делением через каждые 30-33 часа.

Бледная трепонема является облигатным паразитом – микроорганизмом, живущим исключительно за счет организма хозяина и неспособным выживать и размножаться вне его.

Бледная трепонема относится к микроаэрофилам и растет в условиях пониженных концентраций кислорода (по сравнению с содержанием кислорода в обычном воздухе), трепонема не культивируется на простых питательных средах, а выращенные утрачивают свои патогенные свойства, но частично сохраняют антигенные.

Разработаны сложные среды, в которых болезнетворные трепонемы не размножаются, но сохраняют свою жизнеспособность в течение 18-21 дней.

Обычно T. pallidum культивируется путём заражения кроликов. Проявления сифилиса, наиболее сопоставимые у людей и у кроликов с экспериментальным сифилисом, получают при заражении кроликов в яичко патогенными бледными трепонемами (сифилитический орхит).

До настоящего времени не разработано эффективной технологии поддержания жизнедеятельности патогенных бледных трепонем в лабораторных условиях.

Трепонема способна размножаться в узком температурном диапазоне – около 37 °C. В окружающей среде бледная трепонема слабоустойчива, при 55 °С гибнет в течение 15 мин, чувствительна к высыханию, свету, солям ртути, висмуту, мышьяку, пенициллину. При 60°С она гибнет через 10-15 минут, а при кипячении (при 100°С) гибнет мгновенно.

При комнатной температуре во влажной среде трепонемы сохраняют подвижность до 12 часов. Кроме того, возбудитель сифилиса довольно чувствителен к большинству антисептических средств. К низким температурам бледные трепонемы устойчивы. Бледная трепонема является грамотрицательной бактерией.

Строение T. pallidum во многом похоже на строение других спирохет. Проведенные с помощью электронной микроскопии исследования морфологии бледной трепонемы показали, что центральной структурой клетки Т. pallidum является спирально извитой протоплазматический цилиндр, который снаружи окружен цитоплазматической мембраной и плотно прилегающей к нему тонкой клеточной стенкой, основу которой составляет пептидогликан [9].

Кроме этого, бледная трепонема имеет осевые фибриллы, которые плотно обвиваются вокруг протоплазматического цилиндра. Полагают, что именно они обеспечивают подвижность трепонем, хотя полная функциональность фибрилл не описана в достаточной степени.

Пептидогликан, также известный как муреин, является сложным полимером. Он поддерживает структурную целостность цитоплазматической мембраны и стабилизирует фибриллярный двигательный комплекс. Этот полимер достаточно эластичный, чтобы не мешать сгибательным движениям трепонем.

Бактерия имеет наружную (внешнюю) мембрану. Наружная мембрана охватывает протоплазматический цилиндр и фибриллы.

Аксиальные (осевые) фибриллы располагаются в периплазматическом пространстве, между клеточной стенкой и наружной мембраной.

Каждая фибрилла одним концом прикреплена вблизи конца клетки, а другой ее конец свободен. По своим свойствам аксиальные фибриллы напоминают жгутики бактерий. Отличие заключается в том, что аксиальные фибриллы трепонем – внутриклеточные структуры и поэтому называются эндофлагеллами, т.е. внутренними жгутиками.

Внутри протоплазматического цилиндра также содержатся другие нитевидные структуры, функция которых до сих пор не ясна – цитоплазматические фибриллы, направленные параллельно периплазматическим эндофлагеллам (аксиальным фибриллам).

На концах трепонем наблюдаются структуры конической формы, расположенные в периплазматическом пространстве. По всей видимости, эти уникальные структуры состоят из липопротеинов, упорядоченных в виде спиральной решетки, примыкающей к наружной мембране.

Так как бледная трепонема весьма важна с медицинской точки зрения, и не поддается культивированию на искусственных средах, то она стала одним из первых микроорганизмов, чей геном расшифровали исследователи. Для секвенирования был выбран штамм Nichols, выделенный в США еще в 1912 году.

Геном микроорганизма представлен кольцевой двуцепочечной молекулой ДНК размером 1 138 006 пар оснований. ДНК содержит 1041 предсказанную кодирующую последовательность. Впоследствии были полностью секвенированы еще несколько штаммов T. pallidum. Ученые выяснили, что геномы штаммов отличаются, хотя и не очень значительно.

У микроорганизма идентифицировано 42 семейства генов, ответственных за основные жизнеобеспечивающие функции: механизмы репликации ДНК, транскрипции, трансляции, энергетический метаболизм, процессы клеточного деления и секреции белков [2].

Наличие небольшого генома с лимитированием процессов биосинтеза объясняет некоторые свойства этой бактерии. Помимо своего небольшого размера, геном бледной трепонемы имеет еще и другие своеобразные черты в виде повторяющихся генов или генов с внутренними повторами.

После расшифровки генома трепонем было выяснено, что 55% генома бледной трепонемы — это гены с предсказанной биологической ролью, 28% — ранее неизвестные гены и 17% генов не уникальны для T. pallidum, т.е. соответствуют белкам других видов бактерий.

Важную роль в жизнедеятельности возбудителя сифилиса играет транспорт необходимых питательных веществ из окружающей среды. Этим объясняется присутствие широкого спектра транспортных белков с большим выбором субстратных специфичностей, кодируемых 5,7 % генома. Транспортные белки – это переносчики, связывающиеся с соответствующими субстратами внешней среды и транспортирующие их от наружной мембраны к цитоплазматической.

Как высокоспециализированный патоген, Т. pallidum не имеет в своем геноме генов, отвечающих за синтез ферментов, расщепляющих жирные кислоты, она использует сахара, содержащиеся в жидких средах организма хозяина.

В качестве источников энергии микроорганизм использует глюкозу, галактозу, мальтозу и глицерин.

Одной из важнейших функций Treponema pallidum является движение, что обусловливает ее высокую инвазивность и возможность распространяться по жидкостям организма: внутрисуставной, глазной, экстрацеллюлярном матриксе и в коже. Двигательная активность обеспечивается 36 генами, кодирующими белки жгутиковых структур.

Антигенные свойства

• Белковые антигены – высокая иммуногенность, быстрая индукция антител
• Полисахаридные антигены – низкая иммуногенность
• Липидные антигены – сходны с компонентами мембран клеток организма человека (данное явление используется в реакции Вассермана – постановка реакции с двумя антигенами: кардиолипидным (неспецифическим) и собственно антигеном трепанемы).

Эпидемиология. Источник – человек

Пути заражения:

1. Контактно- половой
2. контактно-бытовой (редко)
3. Трансплацентарный (врожденный сифилис)

Патогенность

1. Выраженная антифагоцитарная активность
2. ЛПС — оказывает повреждающее действие на ткани
3. Способность образовывать цисты и L-формы в пораженных тканях (что способствует «уходу» от защитных механизмов организма)

Патогенез и периоды сифилиса

1. Инкубационный период – в среднем 21 день
2. Первичный сифилис – развивается спустя 10-90 суток после заражения, образуется твердый шанкр (язва) во входных воротах (слизистых половых органов) в начале вырабатывается в крови человека антитела класса ig M.
3. Вторичный сифилис – через 4-6 недель: трепонемы попадают в кровь и распространяются по всему организму – возникает сыпь, по мере развития болезни начинает преобладать антитела класса ig G, они могут сохранятся даже после клинического излечения больного.
4. Третичный сифилис (висцеральный сифилис) – развивается через 2-3 года без лечения вторичного сифилиса: во всех органах и тканях образуются гранулемы (воспалительные узелки), происходит деструкция хрящевой ткани – «провалившийся нос»
5. Нейросифилис (четвертичный) – развивается через 10-15 лет без лечения третичного сифилиса; проявляется поражением центральной и периферической нервной системы

Врожденный сифилис

• Здоровье ребенка зависит от сроков заражения матери, так как заражение в ранние сроки беременности приводит к гибели плода
• Заражение в более поздние сроки на фоне лечения беременной может привести к благоприятному исходу
• Врожденный сифилис – поражение всех органов и систем (генерализованный процесс)
• Врожденный сифилис характеризуется специфическими симптомами – триадой Гатчинсона: паренхиматозный кератит (воспаление роговицы глаза), «бочкообразные зубы», глухота; возможна деформация голеней («саблевидные голени»)
• От степени поражения зависит продолжительность жизни новорожденного

Иммунитет при сифилисе

1. Нестерильный
2. Формы иммунитета: клеточный (ГЗТ) и гуморальный
3. Основной защитный механизм – фагоцитоз
4. Антитела появляются через 3-4 недели после заражения

Принципы лабораторной диагностики

1. Микроскопический метод: микроскопия отделяемого язвы или элементов сыпи: световая микроскопия (окраска по Романовскому); темнопольная; фазово-контрастная; серебрение (по Морозову).
2. Бактериологический метод: не применяется из-за трудностей культивирования возбудителя на искусственных питательных средах
3. Серологический метод: Микрореакция прицепитации с двумя антигенами (кардиолипидным и трепонемным); РПГА(реакция пассивной гем.аглютинации) ИФА(иммуно-ферментный анализ) обнаружение IgM и IgG, осадочные пробы (экспресс-диагностика) на стекле – концентрированный кардиолипидный антиген + сыворотка больного; при положительной реакции (образование осадка) проводится полное исследование сыворотки (РСК,РПГА, ИФА и тд.).

Иммунопрофилактика сифилиса не разработана.

1.2 Иммунные реакции при заражении сифилисом

Организм человека, заболевшего сифилисом, защищается от возбудителя заболевания с помощью механизмов иммунитета.

Проникновение, длительное сохранение в организме (персистенция) и размножение возбудителя заболевания в организме хозяина приводят к выраженным изменениям со стороны иммунной системы.

После попадания бледных трепонем в организм и при их дальнейшем размножении, в организме больного человека происходят иммунные сдвиги.

Механизм иммунного ответа при сифилисе исследован не полностью, однако имеются достаточно убедительные данные о том, что в этом процессе участвуют все звенья иммунной системы.

Активируются механизмы как врожденного неспецифического иммунитета, свойственного человеку как биологическому виду, так и адаптивного, антиген-опосредованного иммунного ответа, вызванного контактом с антигеном.

В иммунном ответе организма принимают участие как клеточные (макрофаги, Т-лимфоциты), так и гуморальные механизмы (синтез специфических иммуноглобулинов – антител).

Иммунную реакцию вызывают белки, входящие в состав структур бледной трепонемы; они являются чужеродными веществами для организма человека и относятся к антигенам.

Все антигены трепонемы способны стимулировать организм больного вырабатывать антитела соответствующих классов. Вследствие этого, в сыворотке крови больных сифилисом отмечается множественность антител: протеиновых, комплементсвязывающих, полисахаридных реагинов, иммобилизинов, агглютининов.

Классы вырабатываемых антител меняются на разных этапах течения сифилиса – в различных стадиях болезни преобладают то одни, то другие антитела, относящиеся к разным классам иммуноглобулинов.

Сила иммунного ответа и спектр антител, выявляемых на разных стадиях развития инфекции, зависит от особенностей организма у данного человека.

У больных вторичным и третичным сифилисом отмечаются признаки микробзависимой супрессии иммунитета.

Сифилис принадлежит к инфекциям, хроническое течение которых вступает в несоответствие с выраженным иммунным ответом на антигены возбудителя.

Иными словами, «иммунитет» (т.е. резистентность к инфекции) и «иммунные сдвиги» при сифилисе не совпадают, а иногда и противоречат друг другу.

Во многих случаях иммунологический ответ не предотвращает поэтапного развития инфекции. Организм хозяина неспособен уничтожить сифилитическую инфекцию, что приводит к дальнейшей эволюции патологического процесса. Болезнь, начавшись с местного процесса, распространяется на весь организм и продолжается много лет.

Клеточный и гуморальный иммунный ответ на внедрение бледной трепонемы в организм:

В иммунном ответе организма на заражение принимают участие клеточные и гуморальные механизмы иммунитета.

1. Клеточный иммунитет при заражении сифилисом

Клеточный иммунитет является одним из наиболее ранних ответов макроорганизма человека на внедрение бледной трепонемы и, в целом, играет значительную роль в формировании иммунной защиты и санации от сифилитической инфекции.

На клеточном уровне бледной трепонеме противодействуют высокоспециализированные клетки иммунной системы – макрофаги, T-лимфоциты, B-лимфоциты. Происходит изоляция и частичное уничтожение трепонем фагоцитами, в основном макрофагами. Фагоцитоз носит преимущественно незавершенный характер – при поглощении фагоцитом возбудитель не погибает, а остается в клетке, сохраняя свою структуру и способность к размножению. Более того, фагоцит оберегает от антител и воздействия антибиотиков бледную трепонему, которая становится недоступной для защитных сил организма.

Ранний сифилис характеризуется частичным угнетением клеточного иммунитета и развитием состояния иммуносупрессии, постепенно нарастающей активизацией гуморального иммунитета. Клеточное звено страдает в первую очередь, так как Т-лимфоциты более чувствительны к воздействию бактерий T. pallidum.

У больных вторичным, латентным и третичным сифилисом формируется клеточный иммунитет, признаки которого выявляются в реакциях in vivo (кожные пробы) и in vitro (стимуляция Т-лимфоцитов трепонемными антигенами).

2. Гуморальный иммунитет при заражении сифилисе

Гуморальный иммунный ответ заключается в продукции широкого спектра противосифилитических антител. В структуре бледной трепонемы выявлено большое количество соединений, имеющих выраженные антигенные свойства для иммунной системы человека. На начальных этапах развития сифилиса происходит более выраженный синтез антител к антигенам, имеющим высокое содержание в клетке T. pallidum и локализующимся в структуре мембран наружной клеточной стенки или протоплазматического комплекса.

3. Уклонение бледных трепонем от иммунного ответа

Клеточное и гуморальное звенья иммунитета не в состоянии обеспечить полное уничтожение и элиминацию бледных трепонем. Благодаря своему необычному молекулярному строению, T. pallidum обладает замечательной способностью уклоняться от защитной реакции макроорганизма [12].

В геноме T. pallidum существует нескольких повторяющихся участков, отвечающих за синтез белков, определяющих взаимодействие с иммунной системой организма. «Ускользание» бледной трепонемы от иммунной системы обусловлено вариабельностью этих поверхностных белков, структура которых определяется вариабельностью генов. Этот феномен способствует сохранению бледной трепонемы в организме, в том числе при скрытой инфекции.

Электронно-микроскопические исследования показали, что при сифилисе преобладает незавершенный фагоцитоз трепонем (захват и поглощение трепонем лейкоцитами, макрофагами и другими клетками). При этом трепонемы не погибают, а получают защиту от антибиотиков и антител, и могут даже размножаться в фагоцитирующей клетке.

В течение всего инкубационного периода, а также в конце первичного и в начале вторичного периодов сифилиса, возбудители активно размножаются и распространяются по всему организму.

Гуморальный иммунный ответ. Противосифилитические антитела.

Гуморальный иммунный ответ заключается в продукции широкого спектра антител, которые можно разделить на две группы. Противосифилитические антитела могут быть неспецифическими – их называют «реагины» (или антикардиолипиновые антитела) и специфическими (противотрепонемные антитела).

1. Неспецифические антитела при сифилисе

Неспецифические антитела при сифилисе – это антикардиолипиновые антитела, исторически получившие название «реагины». Они направлены против липидных антигенов бледной трепонемы и против аутоантигенов, появляющихся вследствие повреждения и разрушения клеток больного.

Реагиновые антитела у больного сифилисом – это иммуноглобулины класса IgG и IgM. Они являются комплексным ответом на высвобождение липоидных молекулярных фрагментов из поврежденных клеток хозяина, а также на появление липопротеиноподобных структур, сходных с кардиолипином, входящих в состав бактериальной клетки бледной трепонемы.

Липидные антигены cоставляют значительную часть бактериальной клетки T. pallidum. Помимо других антигенов, в клеточной стенке бледной трепонемы содержится фосфолипид кардиолипин; на его долю приходится около 30% сухого вещества клетки спирохеты. В организме человека, больного сифилисом, могут присутствовать липиды, имеющие сходное строение с липоидными структурами клеточной стенки бледной трепонемы. Это аутоантигены, образующиеся в результате разрушения органов и тканей, в основном липиды митохондриальных мембран [15].

Аутоантигены – это компоненты клеток и тканей собственного организма, которые распознаются при определённых условиях как частично чужеродные. Аутоантитела к кардиолипину – это антитела, направленные организмом против собственного кардиолипина.

Клетки человека, больного сифилисом выделяют в большом количестве липоидный и липопротеиноподобный материал, сходный с кардиолипином. Бледная трепонема приводит к поражению внутренних органов, в частности, к повреждению печени и сердца, освобождая некоторые фрагменты тканей. При интенсивном размножении спирохет в организме больного происходит распад тканей, в результате чего из поврежденных клеток высвобождаются липоидные молекулярные фрагменты.

Иммунная система пациента реагирует, вырабатывая реагиновые антитела на эти фрагменты. Продукты распада клеток – липоидные белки – поступают в кровяное русло. Эти белки являются чужеродными для организма человека, поэтому реакция организма проявляется в виде выработки неспецифических антител (иммуноглобулинов) класса IgM и IgG к липоидному и липопротеиноподобному материалу. Именно эти антитела исторически называются реагинами.

Следует иметь в виду, что реагины с помощью кардиолипиновых тестов могут обнаруживаться в организме людей, никогда не болевших сифилисом, т.к. их количество повышается при различных физиологических и патологических состояниях, не связанных с сифилисом, например у пациентов с аутоиммунными, воспалительными и гематологическими заболеваниями. Эти реагины могут быть причиной так называемых биологических ложноположительных серологических реакций на сифилис.

Антилипидные (неспецифические) антитела появляются в организме человека со стадии первичного сифилиса – примерно через 7-14 дней после образования твердого шанкра, через 4-5 недель после заражения.

Антитела против кардиолипина выявляют посредством нетрепонемных серологических тестов. При нетрепонемных методах анализа на сифилис не различают тип антител (IgG, IgM или др.), а определяют суммарный ответ [13].

2. Специфические антитела при сифилисе

Специфические антитрепонемные антитела направлены против бледной трепонемы. Плазматические клетки организма вырабатывают специфические антитела, направленные против соответствующих антигенов возбудителя заболевания.

На ранних этапах развития сифилиса, как бактериальной инфекции, у заболевшего человека осуществляется выработка специфических антител, относящихся преимущественно к иммуноглобулинам класса M (первичный иммунный ответ). Трепонемоспецифические Ig класса M у больных сифилисом могут регистрироваться даже в период инкубации. Позднее происходит переключение на синтез IgG (вторичный иммунный ответ).

Параметры иммунного ответа могут изменяться в результате проводимого лечения. Адекватное лечение раннего сифилиса приводит к быстрому снижению титров неспецифических антител и специфических IgM.

По мере развития патологического процесса постепенно включаются механизмы образования антител классов G и А. Ведущая роль в гуморальном ответе переходит к специфическим антителам IgG и IgА. При этом специфические IgG обычно сохраняются в сыворотке крови в течение длительного периода времени, а иногда и всю жизнь

Динамика образования специфических антител у больного при сифилисе

По данным современных исследований, гуморальный ответ при сифилисе происходит в соответствии с общими закономерностями для бактериальных инфекций. Вначале вырабатываются иммуноглобулины класса M против наиболее иммуногенных и специфичных антигенов возбудителя. Специфические антитела класса M способны выявляться в крови пациентов, инфицированных T. pallidum, на самых ранних этапах развития инфекции, уже через 1,5-2 недели после заражения, что клинически соответствует скрытому инкубационному периоду заболевания. При первичном и вторичном сифилисе содержание указанных антител в крови больных быстро нарастает и сохраняется на высоком уровне; максимальное их содержание у больных сифилисом приходится на 6-9-ю неделю заболевания.

После успешного лечения антибактериальными препаратами специфические IgM у больных относительно быстро элиминируют из кровотока (через 3-12 месяцев).

При лечении раннего сифилиса IgM исчезают через 3-6 месяцев, позднего – через 1 год. Большое диагностическое значение приобретает выявление антитрепонемных антител IgM в крови новорожденных. Так как IgM не проходит через плаценту, выявление антитрепонемных IgM-антител у новорожденного указывает на врожденный сифилис. Точно так же IgM-антитела не проникают через гематоэнцефалический барьер, и их появление в спиномозговой жидкости говорит о нейросифилисе.

Многие лабораторные методики диагностики сифилиса основаны именно на выявлении трепонемоспецифических IgM.  Например, иммуноферментный анализ (ИФА) на твердой фазе и линейный иммуноблоттинг (ИБ) на микропористых стрипах с использованием антивидовых конъюгатов на основе моноклональных антител к тяжелой мю-цепи в структуре IgМ человека, а также реакция непрямой иммунофлюоресценции (РИФ) с исследованием 19S-фракции сыворотки крови, содержащей тяжелые IgМ.

Раннее определение специфических IgM также может быть применено для своевременного выявления случаев раннего врождённого сифилиса (определение специфических IgM в крови новорожденных) или случаев реинфекции у пациентов, ранее перенесших сифилис [11].

Без лечения, по мере развития болезни и разрешения клинических проявлений вторичного периода, уровень специфических IgМ в крови больных сифилисом постепенно понижается и начинает преобладать синтез IgG. Развитие иммунного ответа на антигенную стимуляцию в организме больного сифилисом сопровождается постепенным переключением с синтеза антител класса M на продукцию более мелких молекул иммуноглобулинов класса G.

Специфические иммуноглобулины класса G в кровотоке больных сифилисом появляются более поздно, в конце 3-й или на 4-й неделе после заражения и, как правило, достигают более высоких титров, чем IgM. Уже на 6 неделе после инфицирования уровень IgG преобладает над уровнем IgM и может сохраняться в таком состоянии годы.

Содержание специфических IgG, постепенно увеличиваясь, достигает максимальной выраженности через 1-1,5 года, после чего несколько снижается, подвергаясь волнообразным колебаниям в зависимости от активности инфекционного процесса. Количество специфических IgG в циркулирующей крови после адекватно проведенного лечения снижается медленно. Антитела этого класса могут сохраняться даже после клинического излечения пациента в течение десятков лет или пожизненно.

Кроме перечисленных видов антител, в гуморальном иммунитете при сифилисе принимают участие иммуноглобулины класса А. Антитела IgA вырабатываются в сравнительно небольших количествах. Вопрос о синтезе IgE и IgD в настоящее время изучен недостаточно.

 1.3 Адаптивные возможности организма при сифилисе

Известно, что течение и исход инфекции в значительной степени зависят от иммунологического состояния макроорганизма. Иммунологические сдвиги в организме при серорезистентности имеют важное значение не только для изучения патогенеза этого состояния, но и, в первую очередь, для разработки рациональных способов терапии пациентов с серорезистентностью при сифилисе.

Иммунитет при сифилисе инфекционный и существует до тех пор, пока в организме имеется возбудитель. Безуспешные попытки создать противосифилитическую вакцину обусловлены тем, что этот микроорганизм не культивируется на питательных средах [14].

Естественными барьерами, препятствующими проникновению возбудителя в организм человека, являются:

• неповрежденная кожа за счет ее целостности и присутствия жирных кислот и молочной кислоты – продуктов жизнедеятельности потовых и сальных желез, создающих низкий рН, губительный для микроорганизмов;
• слизь, выделяемая клетками половых путей, за счет вязкости создает препятствие проникновению микроорганизмов;
• бактерицидные компоненты организма – спермин и цинк мужской спермы, лизоцим (слюна, слезы), бактерицидные протеолитические ферменты;
• нормальная бактерицидная флора (например, палочки Додерлейна во влагалище), действующая по принципу конкуренции с микробом;
• фагоцитоз.

Иммунный ответ при сифилисе сопровождается продукцией широкого спектра антител, которые выявляются с помощью как неспецифического кардиолипинового или липоидного антигенов, так и специфического трепонемного антигена. Первичная реакция иммунной системы на инфекцию состоит в продукции специфических противотрепонемных антител класса Ig M, которые могут быть обнаружены в конце второй недели заболевания. Ig G к трепонемным антигенам начинают определяться позднее, приблизительно через 4 недели заболевания [15].

Параметры иммунного ответа могут меняться как в результате проводимого лечения, так и при наличии у пациентов ВИЧ-инфекции. ВИЧ-инфекция может влиять на иммунный ответ при первичном сифилисе, вызывая снижение титров антител или приводя к удлинению серонегативного периода, однако в большинстве случаев иммунные реакции оказываются в пределах нормы или усиливаются (Эглстоун С.И.).

Изучение иммунологии сифилиса выявило угнетение ряда факторов клеточного и гуморального иммунитета при различных формах сифилиса, что является важной предпосылкой для применения иммуностимуляторов при лечении данного заболевания.

Методы тестирования

Доказать полное отсутствие трепонем при наличии антител технически почти невозможно, т.к. практически все используемые непрямые методики основаны на антительном ответе.

Отрицательный результат прямых тестов не доказывает отсутствие бледной трепонемы в организме, вне зависимости от наличия специфических или реагиновых антител [8].

Результаты серологических реакций не могут иметь самостоятельного диагностического значения, они лишь позволяют в сочетании с клиникой правильно ориентироваться в постановке диагноза и верно оценить качество лечения у конкретного больного.

“Серологическое зеркало” – один из важнейших критериев излеченности у лиц, перенесших сифилис.

Дифференцировка видов серорезистентности основывается, как правило, на анамнестических и серологических данных. Установление серорезистентности базируется на результатах комплекса серореакций (КСР, РИБТ и РИФ).

Оценка результатов серореакций свидетельствует о том, что одним из наиболее ранних признаков первичного периода сифилиса является возникновение антител против бледной трепонемы, определяемое в РИФ, в то время как КСР остается еще негативным. В дальнейшем, через 6 недель после заражения, по мере развития сифилитической инфекции остальные реакции (КСР, РИБТ) постепенно становятся позитивными. Если при клинически выраженных формах активного сифилиса серореакции позволяют подтвердить и уточнить диагноз, то при латентных формах они являются основным и нередко единственным критерием [6].

Динамика серореакций в процессе лечения, проявляющаяся в снижении титра реагинов в КСР, и последующая негативация реакций, свидетельствуют о благоприятном результате лечения.

Скорость негативации РСК весьма вариабельна у разных больных. У большинства больных свежими формами сифилиса стандартные серореакции становятся отрицательными в первые 4 – 6 мес после пенициллинотерапии: при первичном серопозитивном периоде сифилиса у 1/3 больных – через 2 – 3 мес, при свежем вторичном – через 7 – 8 мес, при вторичном рецидивном раннем латентном – через 10-12 мес и позже. РИФ и РИБТ негативируются значительно медленнее (через 3-4 года).

По окончании лечения больных поздними формами сифилиса (поздний скрытый, висцеральный, нейросифилис, поздний врожденный сифилис) КСР и особенно РИФ и РИБТ могут оставаться позитивными всю жизнь. В тех случаях, когда после полноценного лечения сохраняются позитивные реакции РИБТ при наступившей негативации КСР, по мнению некоторых авторов, имеет место так называемая следовая реакция или “серологический рубец”. Наличие инфекционного процесса отрицается.

Многочисленные наблюдения свидетельствуют о возможной задержке или наличии стойко положительных серореакций даже у больных, энергично лечившихся по поводу ранних форм сифилиса (первичный серопозитивный, вторичный и латентный сифилис).

Причины формирования серорезистентности у пациентов.

Несмотря на многочисленные исследования серорезистентного сифилиса, причины и механизмы развития данного состояния остаются невыясненными. Единая теория развития серорезистентности отсутствует. До сих пор нет чёткого ответа на вопрос: почему у одних больных развивается серорезистентность, а у других – нет.

Современная серологическая диагностика сифилиса не раскрывает конкретную причину позитивности специфических и неспецифических серологических реакций при отсутствии клинических данных.

Причиной серорезистентности могут быть аутоиммунные процессы в организме. Например, серорезистентность может быть связана в том числе и с антифосфолипидным синдромом – развитием аутоиммунной реакции и появлением антител к широко распространенным фосфолипидным детерминантам, присутствующим на мембранах тромбоцитов, клетках эндотелия, нервной ткани [5].

Феномен серорезистентности может быть связан со многими причинами:

1) начало лечения в поздних стадиях сифилиса.

2) неполноценное лечение (недостаточные суточные и курсовые дозы противосифилитических средств)

3) наличие сопутствующих инфекций и соматических заболеваний, персистенция хронической инфекции в организме – туберкулез, лепра, малярия, лептоспироз

4) хроническая алкогольная интоксикация

5) употребление наркотиков

6) «фоновая» иммунодепрессия – нарушение иммунитета под влиянием внешних или генетических факторов, а также при ВИЧ-инфекции

7) Возможно, состояние серорезистентности при сифилисе обусловлено генетической предрасположенностью, так как у данных пациентов выявлено повышение частоты антигенов HLA B8, DR3, B18.

8) Острые и хронические гепатиты различной этиологии, сопровождаемые, как правило, цитолитическим синдромом, протекающие с нарушением глобулинового и липидного обмена.

Кроме того, развитию серорезистентности при сифилисе благоприятствуют следующие условия:

1. наличие сопутствующей микрофлоры, вырабатывающей пенициллиназу, нейтрализующую введенный в организм пенициллин
2. трансформация бледных трепонем в L-формы, цисты, трудно поддающиеся действию пенициллина;
3. нахождение трепонем в полимембранных фагосомах клеток организма, недоступных для антибиотика;
4. общее нарушение обмена веществ (изменения глобулинового и липидного обмена
5. наличие трепонем в инкапсулированных очагах;
6. снижение чувствительности бледной трепонемы к антибиотикам

Н.М. Овчинников и соавт. полагают, что серорезистентности благоприятствуют следующие условия: наличие сопутствующей флоры, вырабатывающей пенициллиназу, нейтрализующей введенный в организм пенициллин; переход бледных трепонем в L-формы, цисты, гранулы, трудно поддающиеся действию пенициллина; нахождение трепонем в полимембранных фагосомах клеток организма, недоступных для антибиотика; нарушение обмена веществ; наличие трепонем в инкапсулированных очагах.

Причина развития серорезистентности остается неизученной, однако доказано, что чем позже начато лечение, тем чаще развивается серорезистентность. У этих больных обнаружено повышение уровня INF, что отражает преобладание иммунорегуляции по Th-1 типу.

Замедленная негативация серологических реакций

В случае, если через год после полноценного лечения по поводу ранних стадий сифилиса негативация РСК или РМП не наступает, но отмечается снижение титра реагинов (не менее, чем в 4 раза) или снижение степени позитивности РСК от резко положительной до слабо положительной, данное состояние получило название замедленная негативация серологических реакций (ЗНСР).

Замедленная негативация серореакций часто принимается за СР, т.к. временные рамки этого явления достаточно размыты. Разночтения отчасти вызваны и тем, что оценивается степень позитивности серореакций (от + до 4+), т.е. сам способ оценки достаточно субъективный.

Считается, что причины возникновения ЗНСР те же, что и для СР – персистенция бледных трепанем в организме и иммунные нарушения.

1.4 Анализ адаптивных возможностей организма на примере исследования иммунологической реактивности при заражении сифилисом

Данный анализ проведен на основе работ таких исследователей, как П.Г. Богуш, Л.Б. Важбин, Ю.Ю. Чуксина, Е.Б. Редченко.

У пациентов с ранней сифилитической инфекцией были выявлены значительные нарушения состояния иммунологической реактивности:

• угнетение Т-клеточного и В-клеточного звена;
• снижение количества Т-хелперных и увеличение количества Т-киллерных лимфоцитов;
• снижение индекса иммунорегуляции;
• повышение уровня активированных лимфоидных элементов.

Было доказано, что изменения иммунологической реактивности у пациентов с различными формами заболевания разные.

В острой стадии заболевания не происходит значительного снижения уровня Т-популяции (CD3+) лимфоцитов (первичный сифилис кожи и слизистых), но увеличивается количество Т-киллерных и активированных Т-лимфоцитов (первичный и вторичный сифилис кожи и слизистых).

Пациенты со вторичным рецидивным сифилисом наблюдается значительное снижение числа как Т- и В-лимфоцитов.

Латентный сифилис характеризуется выраженными количественными нарушениями в системе Т-клеточного иммунитетами сниженным уровнем активированных Т-лимфоцитов.

Выраженность имеющихся нарушений иммунологической реактивности у больных усугубляется при длительном течении заболевания и отсутствии специфического лечения.

У пациентов с серорезистентностью абсолютное количество лейкоцитов повышено по сравнению с контролем во всей выборке и у мужчин, и женщин. Относительное и абсолютное содержание лимфоцитов в общей выборке среди женщин и мужчин также превышало норму.

Т-лимфоциты в относительном количестве в пределах нормы, в абсолютных числах превышают норму во всей группе у 48,3% больных (1543,8±85,3), у женщин у 54,5% (1642,3±110,4), у мужчин (1365,6±96,4).

Т-хелперы в процентном соотношении у всей выборки в 83,3% (53,8±1,12), у женщин у 88,6% (55,0±1,2) и у мужчин (50,4±2,4) превышали показатели контроля, и в абсолютном числе у 52,3% всей выборки (1245,9±76,2) и у мужчин (1070,0±84,7), и женщин (1339,1±99) были выше нормальных показателей.

Т-супрессоры в относительном количестве во всех группах ниже нормы, в абсолютных числах во всей выборке у 71,7%, и среди мужчин у 75,0%, и женщин у 70,4% были ниже нормы (298,5±23,5; 295,4±35,9; 303,9±29,3) (P<0.01).

За счет повышения Т-хелперов и снижения Т-супрессоров у 90,9% всей выборки был достоверно повышен. CD 56 в относительном количестве у 43,75% мужчин были снижены (7,8±1,5) и в абсолютном количестве во всех группах были снижены по сравнению с контролем.

В-лимфоциты CD22 в процентном содержании у больных с СР при сифилисе отмечались в пределах нормы, в абсолютных числах были повышены во всей выборке (355,7±47,8) и у женщин (385,6±62,8).

Уровень IgM немного превышал норму у 65,0% во всей выборке (1,5±0,1) и у 75,0% женщин (1,6±0,1).

Уровень IgG был незначительно снижен во всей выборке (12,4±0,5), у женщин и мужчин у 56,25%.

Уровень IgA был повышен у 56,7% во всей выборке (2,1±0,1) и среди 50,0% мужчин, и 59,0% женщин недостоверно.

Уровень IgE превышал норму у 25,0% мужчин (150,2±67,7). ЦИК были в пределах нормы.

Таким образом, у пациентов с серорезистентностью при сифилисе выявлены следующие изменения иммунного статуса: повышение Т-лимфоцитов за счет Т-хелперов, снижение Т-супрессоров (достоверное в абсолютных числах), снижение натуральных киллеров. В-лимфоциты были в пределах нормы, повышены уровни IgA и IgM, отмечено снижение уровня IgG.

Показатели фагоцитарного числа и индекса были снижены, НСТ-тест спонтанный был повышен, НСТ-тест индуцированный снижен.

При серорезистентном сифилисе иммунограмма имеет следующие особенности: повышение активности цитолитических Т-клеток и натуральных киллеров, что типично для хронического течения инфекции. В то же время отмечаются признаки декомпенсации иммунной защиты. Цитолитический потенциал NK уменьшен вследствие снижения содержания CD16+NK-клеток, обладающих самой высокой среди NK-клеток цитолитической активностью.

Количество моноцитов значительно превышает норму. Абсолютное и относительное содержание нейтрофилов в крови больных вторичным сифилисом также повышено, что, вероятно, является результатом компенсаторной реакции вследствие выраженного снижения функции этих клеток.

При изучении гуморального звена иммунитета были выявлены следующие особенности: увеличение содержания β-глобулинов и α-глобулинов, начиная со стадии вторичного сифилиса. На ранних стадиях инфекции достоверно увеличивается только количество IgM, позднее происходит также нарастание уровня и IgG. В то же время усиленный синтез иммуноглобулинов при ранних формах сифилиса сочетается со снижением гемолитической активности сыворотки.

При вторичном сифилисе кожи и слизистых гемолитическая активность комплемента имеет наименьшее значение. У больных с серорезистентным сифилисом отмечается высокий уровень лимфобласттрансформации, что позволяет судить о высоком гуморальном иммунном ответе.

Изменения уровней цитокинов у больных с серорезистентностью имеет разнонаправленный характер.

Исходно отмечается снижение концентрации IL-2, IL-10 и γ-IFN, некоторое повышение IL-lβ, IL-4, IL-6 и TNFα. Повышение уровня IL-4 у больных с серорезистентностью при сифилисе может указывать на преобладание реакций гуморального иммунитета, которые в отличие от клеточно-опосредованных реакций приводят не к элиминации трепонем, а к длительной персиситенции возбудителя в макроорганизме.

На основании вышеизложенного можно сделать выводы, что с целью профилактики развития серорезистентности при сифилисе целесообразно сочетать специфическую антибактериальную терапию с иммуномодулирующими препаратами.

Ранее проводимые клинико-диагностические исследования с применением в комплексной терапии ранних форм сифилиса иммуномодуляторов показывают высокую эффективность данных схем лечения.

Использование параллельно с трепонемоцидными антибиотиками специфических и неспецифических стимуляторов иммунитета, таких как беталейкин, бестим, метилурацил, пирогенал приводит к ускорению регресса клинических проявлений сифилиса, снижению риска развития серорезистентности и практически полной негативации реакции Вассермана в течение 1,5 лет.

1.5 Лечение заболевания сифилис

В настоящее время считается, что сифилис полностью излечим, если лечение начато на ранней стадии заболевания; при поздно начатой терапии в большинстве случаев наблюдается клиническое выздоровление или стабилизация процесса. В пользу излечимости сифилиса свидетельствуют следующие факты: 1) длительное наблюдение за многочисленными больными сифилисом, закончившими полноценное лечение, у которых отсутствовали какие либо проявления сифилитической инфекции при самом тщательном обследовании внутренних органов, нервной системы, костей и суставов; 2) рождение здоровых детей от матерей, получивших лечение по поводу различных форм сифилиса; 3) регистрация большого количества случаев повторного заражения (реинфекции) у людей, закончивших лечение сифилиса. В качестве основного средства лечения сифилиса используются различные препараты пенициллина. Применяются и зарубежные дюрантные препараты пенициллина — экстенциллин и ретарпен, а также их отечественный аналог — бициллин1. Это однокомпонентные препараты, представляют дибензилэтилендиаминовую соль пенициллина.

Страницы 1 2 3